Sikkerhed og tolerabilitet af et antistof mod gul febervirus (TY014) hos mennesker
Fase 1 første-i-menneske, tidsforskudt, enkelt stigende dosisundersøgelse af TY014 i raske voksne frivillige (sikkerhedsarm - 1A) og sekventiel tidsforsinkelse, parallelgruppe, randomiseret, placebokontrolleret, dobbeltblindet, enkelt stigende dosisundersøgelse af TY014 i YF-17D-vaccinestamme-udfordrede sunde voksne frivillige (Efficacy Arm - 1B)
Gul feber er en akut viral hæmoragisk sygdom forårsaget af gul febervirus (YFV), et genopstået arbovirus, der overføres af den samme myggevektor (Aedes aegypti), som overfører denguevirus (DENV) og zikavirus (ZIKV). YFV er endemisk i tropiske og subtropiske områder i Sydamerika og Afrika og forårsager anslået 200.000 infektioner og 30.000 dødsfald årligt. Det er nu blevet et voksende folkesundhedsproblem, der hurtigt breder sig over de to (2) kontinenter i et cyklisk mønster. Med klimaændringer, globale rejser og urbanisering, som øger chancen for, at myggebårne sygdomme spredes hurtigt, er risikoen for, at YFV etablerer sit fodfæste i Asien-Stillehavsregionen med periodiske epidemiske udbrud en reel bekymring for folkesundheden.
Selvom der i øjeblikket er en sikker og effektiv vaccine tilgængelig på markedet, har global mangel på forsyninger alvorligt hæmmet enhver indsats for at forebygge og kontrollere YFV-udbrud. Til dato har ingen YFV-terapi (biologisk eller lille molekyle) udviklet sig til kliniske forsøg. TY014 vil være det første terapeutiske middel i verden, specifikt rettet mod YFV, til at gå ind i kliniske forsøg. Det forventes, at et terapeutisk monoklonalt antistof kan administreres til inficerede tilfælde for at reducere sygdommens sværhedsgrad hos patienten og deres kontakter.
Dette er en fase 1, first-in-human TY014, YFV monoklonalt antistof (mAb), undersøgelse, der skal udføres i to (2) arme:
- Sikkerhedsarm (1A): Sunde voksne frivillige
- Effektarm (1B): Raske voksne frivillige udfordret med YF-17D-vaccinestamme 24 timer før TY014-dosering
TY014 vil blive administreret én gang gennem en enkelt IV-infusion over 30 minutter. Samlet varighed af undersøgelsesdeltagelse er estimeret til ca. 114 dage fra screeningsdatoen.
Hovedformålene med denne undersøgelse er at: (a) evaluere sikkerheden af TY014 hos raske voksne frivillige, og (b) evaluere sikkerheden af TY014 i YF-17D-vaccinestamme-udfordrede raske voksne frivillige. Procentvis aviræmi hos YF-17D-vaccinestamme-udfordrede forsøgspersoner inden for 48 timer efter IV-infusion af TY014 vil også blive vurderet.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Sikkerhedsarm (1A):
Safety Arm er en fase 1A første-i-menneskelig, tidsforskudt, enkelt stigende dosisundersøgelse af TY014 i raske voksne frivillige.
Sikkerhed, tolerabilitet og PK af TY014 vil blive vurderet. Dosisoptrapningen vil omfatte 27 raske frivillige i fem (5) dosiskohorter:
- 0,5 mg/kg, N = 2 TY014 + 5 placebos
- 2 mg/kg, N = 5 TY014
- 5 mg/kg, N = 5 TY014
- 10 mg/kg, N = 5 TY014
- 20 mg/kg, N = 5 TY014 Forsøgspersoner skal være indlagt på forsøgsstedet i ca. 72 timer.
Dosiseskaleringer vil blive styret af en sikkerhedsgennemgang af kliniske tegn, bivirkninger (AE'er) og laboratorietests (eksklusive lipase) fra den tidligere gruppe (op til 48 timer efter dosis for kohorte 1 og op til dag 7 efter dosis for kohorter 2 - 5).
Der skal ske minimum 20 timers interval fra den første TY014-behandlede patientdosering, før den anden TY014-behandler kan doseres inden for hver kohorte. Der vil ikke være behov for et sådant tidsinterval til dosering af efterfølgende TY014-behandlingspersoner (tredje individ og fremefter) inden for samme kohorte, såvel som placebo-dosering i dosiskohorte 1 (dvs. alle fem placeboer kan doseres på samme tid).
Efter 72 timer vil forsøgspersonerne blive udskrevet fra forsøgsstedet og vende tilbage til planlagte opfølgningsbesøg.
Forsøgspersoner vil blive fulgt i op til ca. dag 84 for PK-prøvetagning, med serumprøver taget på specificerede tidspunkter.
Dosiseskaleringer for sikkerhedsarmen (1A) vil blive styret af en sikkerhedsgennemgang af kliniske tegn, uønskede hændelser (AE'er) og laboratorietests (eksklusive lipase) fra den tidligere dosiskohorte (op til dag 7).
Lignende sikkerhedsgennemgang (op til dag 7) vil også blive afsluttet for den ækvivalente dosis i sikkerhedsarmen (1A) før påbegyndelsen af effektivitetsarmen (1B) for hver specificeret dosis.
Effektivitetsarm (1B):
Effektivitetsarm er en fase 1B sekventiel tidsforsinkelse, parallelgruppe, randomiseret, placebokontrolleret, dobbeltblindet, enkelt stigende dosisundersøgelse af TY014 i YF-17D-vaccinestamme-udfordrede raske voksne frivillige.
Sikkerhed, tolerabilitet og tid til at opnå aviræmi gennem negativ YFV-isolering fra blod i YF-17D-vaccine-stamme-udfordrede raske voksne frivillige, når de får en IV-infusion af TY014, vil blive vurderet.
Kvalificerede forsøgspersoner vil blive randomiseret til TY014 eller placebogruppe i hver kohorte.
Dosisoptrapningen vil omfatte op til 40 raske frivillige i op til fire (4) dosiskohorter:
- 2 mg/kg, N = 5 TY014 + 5 placebos
- 5 mg/kg, N = 5 TY014 + 5 placebos
- 10 mg/kg, N = 5 TY014 + 5 placeboer
20 mg/kg, N = 5 TY014 + 5 placebo-effektivitetsarm (1B) vil være baseret på et adaptivt forsøgsdesign, hvor ti (10) YF-17D-vaccinerede forsøgspersoner fra hver dosiskohorte randomiseres 1:1 til enten TY014 eller placebo gruppe, fem (5) forsøgspersoner i hver gruppe. Efter administration af TY014 eller placebo vil sikkerhed og effektivitet af TY014 hos YF-17D-vaccinestamme-udfordrede forsøgspersoner blive vurderet.
i) Hvis den aktuelle dosis af TY014 viser sikkerhed, men ikke effektivitet*, vil Effektarm (1B) eskalere til næste dosiskohorte.
ii) Hvis den aktuelle dosis af TY014 er sikker og effektiv*, etableres en effektiv dosis af TY014, og forsøgets effektivitetsarm (1B) afsluttes.
*Effektiviteten af TY014 er defineret som aviræmi ved virusisolering, der observeres hos 100 % af de vaccinerede forsøgspersoner inden for 48 timer efter dosering.
Forsøgspersoner vil skulle være indlagt på forsøgsstedet i ca. 96 timer.
Forsøgspersoner vil blive vaccineret med YF-17D-vaccinen på dag -1. På dag 0, 24 timer efter vaccination, vil forsøgspersonerne derefter få TY014 eller placebo.
Mindst 20 timers interval fra de første to (2) forsøgspersoners dosering (1 behandling og 1 placebo samtidig) skal finde sted, før det tredje individ kan doseres inden for hver kohorte. Der kræves ikke et sådant tidsinterval for dosering af efterfølgende forsøgspersoner (fjerde forsøgsperson og frem) inden for samme kohorte.
Efter 96 timer vil forsøgspersoner blive udskrevet fra forsøgsstedet og skal vende tilbage til planlagte opfølgningsbesøg.
PD- og PK-målinger vil blive udført på forskellige tidspunkter i hele undersøgelsen. Forsøgspersoner vil blive fulgt i op til ca. dag 84 efter dosis. Prøver til PD (serum og urin) og PK (serum) vurderinger vil blive taget på bestemte tidspunkter.
Dosiseskaleringer for Effekt (1B)-armen vil blive styret af en sikkerhedsgennemgang af kliniske tegn, bivirkninger (AE'er), laboratorietests (eksklusive lipase) og tilstedeværelse af viræmi (via virusisolering) af den tidligere dosiskohorte (op til dag). 14). Eskalering til næste dosiskohorte (f.eks. fra dosiskohorte 1 (2 mg/kg) til dosiskohorte 2 (5 mg/kg), fra dosiskohorte 2 (5 mg/kg) til dosiskohorte 3 (10 mg/kg) og fra dosiskohorte 3 (10 mg/kg) til dosiskohorte 4 (20 mg/kg)) vil kun blive udført, hvis fra tidligere dosiskohorte (f.eks. henholdsvis dosiskohorte 1 (2 mg/kg), dosiskohorte 2 (5 mg/kg) og dosiskohorte 3 (10 mg/kg):
- sikkerhed (op til dag 14 efter dosis) er blevet fastslået gennem en sikkerhedsgennemgang, og
- tilstedeværelse af viræmi (op til 48 timer efter dosis) via virusisolering hos enhver af de TY014-behandlede forsøgspersoner.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
-
Singapore, Singapore, 169608
- Singhealth Investigational Medicine Unit
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Sunde voksne frivillige i alderen 21 til 50 år, mænd eller kvinder
- Forsøgspersoner, der er negative for humant immundefektvirus (HIV), Hepatitis B-virus overfladeantigen (HBsAg) og Hepatitis C-virus (HCV)
- Forsøgspersoner, der ikke er blevet vaccineret mod eller tidligere har været udsat for gul febervirus (YFV)
- Emner, som ikke har nogen historie med rejser til Mellemamerika, Sydamerika, Afrika eller andre YF endemiske lande, og som ikke har planer om at besøge Mellemamerika, Sydamerika, Afrika eller andre YF endemiske lande i de næste seks (6) måneder
- Forsøgspersoner, der er villige til at overholde kravene i undersøgelsesprotokollen, deltager i planlagte besøg og stiller sig til rådighed under undersøgelsens varighed med adgang til en ensartet telefonkontakt, som kan være, men ikke begrænset til, i hjemmet eller kl. arbejde via fastnet eller mobil
- Emner, der giver skriftligt informeret samtykke godkendt af Ethical Review Board, der styrer webstedet
- Tilfredsstillende baseline medicinsk vurdering vurderet ved fysisk undersøgelse og en stabil helbredstilstand. Normale laboratorieværdier skal være inden for det normale område for vurderingsstedet eller vise mindre variationer, der anses for ikke at være klinisk signifikante som vurderet af investigator og acceptable for undersøgelse. En stabil sundhedsstatus defineres som fraværet af en helbredshændelse, der opfylder definitionen af en alvorlig bivirkning
- Tilgængelig vene i underarmen til blodopsamling
- Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder kan optages i undersøgelsen, hvis de har negative uringraviditetstests på screeningsdagen og indlæggelsesdagen
- Kvindelige forsøgspersoner i ikke-fertil alder på grund af kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral ooforektomi eller tubal ligering) eller overgangsalder. Personer efter overgangsalderen skal have haft mindst 12 måneders naturlig (spontan) amenoré
- Både mandlige (hvis han har en partner i den fødedygtige alder) og kvindelige forsøgspersoner (i den fødedygtige alder) skal acceptere at bruge passende og pålidelige præventionsforanstaltninger (f.eks. sæddræbende midler, kondomer, p-piller osv.) eller praktiser afholdenhed under hele undersøgelsens varighed (op til 84 dage efter dosering)
Ekskluderingskriterier:
- Tilstedeværelse af akut infektion i de foregående 14 dage, eller tilstedeværelse af en temperatur ≥ 38,0 ˚C (vurdering af oral eller trommehindetemperatur), eller akutte symptomer, der er større end af "mild" sværhedsgrad på den planlagte indlæggelsesdato
- Anamnese med alvorlige lægemiddel- og/eller fødevareallergier og/eller kendte allergier over for forsøgsproduktet eller dets komponenter
- Kvinde, der er gravid eller ammer
- Anamnese eller tilstedeværelse af kardiovaskulære, respiratoriske, lever-, nyre-, gastrointestinale, neuropsykiatriske eller immunsuppressive lidelser
- Tegn på klinisk signifikant anæmi (HB < 10 g/dL) eller enhver anden signifikant aktiv hæmatologisk sygdom, eller at have doneret > 450 ml blod inden for de seneste tre (3) måneder
- Bevis på stofmisbrug eller tidligere stofmisbrug
- Deltagelse eller planlagt deltagelse i en undersøgelse, der involverer administration af et forsøgsstof inden for de seneste fire (4) måneder eller i løbet af denne undersøgelsesperiode
- Modtagelse af immunglobuliner og/eller blodprodukter inden for ni (9) måneder efter tilmelding til undersøgelsen eller planlagt administration af disse produkter i løbet af undersøgelsesperioden
- Administration af enhver godkendt vaccine inden for 30 dage før den første undersøgelsesvaccinedosis.
- Anamnese med enhver reaktion på monoklonale antistoffer
- Enhver tilstand, der efter efterforskerens mening ville komplicere eller kompromittere studiet eller emnets velvære
- Både mandlige (hvis han har en partner i den fødedygtige alder) og kvindelige forsøgspersoner (i den fødedygtige alder), som ikke er villige til at bruge passende prævention eller praktisere afholdenhed under hele undersøgelsens varighed (op til 84 dage efter dosering)
Kun effektivitetsarm (1B):
Emner, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra undersøgelsen:
- Planlagte rejser til Mellemamerika, Sydamerika, Afrika eller andre YFV-endemiske lande i de næste seks (6) måneder
- Historie om thymuskirtelsygdom.
- Diagnosticeret med kræft eller i behandling for kræft i de tre (3) år forud for screeningen.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomiseret
- Interventionel model: Parallel tildeling
- Maskning: Dobbelt
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Sikkerhedsarm - 0,5 mg/kg
Individet vil blive administreret med 0,5 mg/kg TY014 via IV-infusion over en periode på 30 minutter.
|
TY014-injektion, (100 mg/5 ml/hætteglas), gul febervirus (YFV) monoklonalt antistof (mAb)
|
|
Placebo komparator: Sikkerhedsarm - Placebo
Forsøgspersonen vil blive administreret med 0,9 % saltvand via IV-infusion over en periode på 30 minutter.
|
Placebo
|
|
Eksperimentel: Sikkerhedsarm - 2 mg/kg
Individet vil blive administreret med 2 mg/kg TY014 via IV-infusion over en periode på 30 minutter.
|
TY014-injektion, (100 mg/5 ml/hætteglas), gul febervirus (YFV) monoklonalt antistof (mAb)
|
|
Eksperimentel: Sikkerhedsarm - 5 mg/kg
Individet vil blive administreret med 5 mg/kg TY014 via IV-infusion over en periode på 30 minutter.
|
TY014-injektion, (100 mg/5 ml/hætteglas), gul febervirus (YFV) monoklonalt antistof (mAb)
|
|
Eksperimentel: Sikkerhedsarm - 10 mg/kg
Individet vil blive administreret med 10 mg/kg TY014 via IV-infusion over en periode på 30 minutter.
|
TY014-injektion, (100 mg/5 ml/hætteglas), gul febervirus (YFV) monoklonalt antistof (mAb)
|
|
Eksperimentel: Sikkerhedsarm - 20 mg/kg
Individet vil blive administreret med 20 mg/kg TY014 via IV-infusion over en periode på 30 minutter.
|
TY014-injektion, (100 mg/5 ml/hætteglas), gul febervirus (YFV) monoklonalt antistof (mAb)
|
|
Eksperimentel: Effektarm - 2 mg/kg
Individet vil blive administreret med 2 mg/kg TY014 via IV-infusion over en periode på 30 minutter 24 timer efter YF-vaccination.
|
TY014-injektion, (100 mg/5 ml/hætteglas), gul febervirus (YFV) monoklonalt antistof (mAb)
|
|
Placebo komparator: Effektarm - 2 mg/kg Placebo
Forsøgspersonen vil blive administreret med 0,9 % saltvand via IV-infusion over en periode på 30 minutter 24 timer efter YF-vaccination.
|
Placebo
|
|
Eksperimentel: Effektarm - 5 mg/kg
Individet vil blive administreret med 5 mg/kg TY014 via IV-infusion over en periode på 30 minutter 24 timer efter YF-vaccination.
|
TY014-injektion, (100 mg/5 ml/hætteglas), gul febervirus (YFV) monoklonalt antistof (mAb)
|
|
Placebo komparator: Effektarm - 5 mg/kg Placebo
Forsøgspersonen vil blive administreret med 0,9 % saltvand via IV-infusion over en periode på 30 minutter 24 timer efter YF-vaccination.
|
Placebo
|
|
Eksperimentel: Effektarm - 10 mg/kg
Individet vil blive administreret med 10 mg/kg TY014 via IV-infusion over en periode på 30 minutter og 24 timer efter YF-vaccination.
|
TY014-injektion, (100 mg/5 ml/hætteglas), gul febervirus (YFV) monoklonalt antistof (mAb)
|
|
Placebo komparator: Effektarm - 10 mg/kg Placebo
Forsøgspersonen vil blive administreret med 0,9 % saltvand via IV-infusion over en periode på 30 minutter 24 timer efter YF-vaccination.
|
Placebo
|
|
Eksperimentel: Effektarm - 20 mg/kg
Individet vil blive administreret med 20 mg/kg TY014 via IV-infusion over en periode på 30 minutter og 24 timer efter YF-vaccination.
|
TY014-injektion, (100 mg/5 ml/hætteglas), gul febervirus (YFV) monoklonalt antistof (mAb)
|
|
Placebo komparator: Effektarm - 20 mg/kg Placebo
Forsøgspersonen vil blive administreret med 0,9 % saltvand via IV-infusion over en periode på 30 minutter 24 timer efter YF-vaccination.
|
Placebo
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Forekomst af behandlings-emergent bivirkning (sikkerhed og tolerabilitet)
Tidsramme: 84 dage
|
Tilstedeværelse eller fravær af infusionsreaktion (overfølsomhed / anafylaksi / etc.) i dosiskohorter.
|
84 dage
|
|
Procentvis aviræmi efter behandling (kun effektarm)
Tidsramme: 14 dage
|
Procentdel af YF-17D-vaccinestamme-udfordrede raske voksne frivillige, der viser aviræmi via virusisolering inden for 48 timer efter at have givet en IV-infusion af TY014
|
14 dage
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Maksimal koncentration (Cmax) - Farmakokinetisk vurdering
Tidsramme: 84 dage
|
Konstant overvågning af niveauerne af antistof i emnesera gennem forskellige tidspunkter som angivet nedenfor vil hjælpe med at belyse den maksimale koncentration (Cmax) af TY014 i humant serum.
|
84 dage
|
|
Tid til maksimal koncentration (Tmax) - Farmakokinetisk vurdering
Tidsramme: 84 dage
|
Konstant overvågning af niveauerne af antistof i de pågældende sera gennem forskellige tidspunkter som angivet nedenfor ville hjælpe med at belyse tiden til maksimal koncentration (Tmax) af TY014 i humant serum.
|
84 dage
|
|
Areal under kurven ekstrapoleret til uendelig (AUC0-∞) - farmakokinetisk vurdering
Tidsramme: 84 dage
|
Konstant overvågning af niveauerne af antistof i emnesera gennem forskellige tidspunkter som angivet nedenfor ville hjælpe med at belyse området under kurven ekstrapoleret til uendelig (AUC0-∞) af TY014.
|
84 dage
|
|
AUC beregnet fra tidspunktet for administration til den sidste målbare koncentration (AUC0-sidste) - Farmakokinetisk vurdering
Tidsramme: 84 dage
|
Konstant overvågning af niveauerne af antistof i emnesera gennem forskellige tidspunkter som angivet nedenfor vil hjælpe med at belyse AUC beregnet fra tidspunktet for administration til den sidste målelige koncentration (AUC0-sidste) af TY014.
|
84 dage
|
|
Halveringstid (t1/2) - Farmakokinetisk vurdering
Tidsramme: 84 dage
|
Konstant overvågning af niveauerne af antistof i emnesera gennem forskellige tidspunkter som angivet nedenfor ville hjælpe med at belyse halveringstiden (t1/2) af TY014 i humant serum.
|
84 dage
|
|
Distributionsvolumen (Vd) - Farmakokinetisk vurdering
Tidsramme: 84 dage
|
Konstant overvågning af niveauerne af antistof i emnesera gennem forskellige tidspunkter som angivet nedenfor ville hjælpe med at belyse distributionsvolumenet (Vd) af TY014 i humant serum.
|
84 dage
|
|
Clearance [CL] - Farmakokinetisk vurdering
Tidsramme: 84 dage
|
Konstant overvågning af niveauerne af antistof i emnesera gennem forskellige tidspunkter som angivet nedenfor ville hjælpe med at belyse clearance [CL] af TY014 i humant serum.
|
84 dage
|
|
Viral belastningsreduktion (kun effektivitetsarm)
Tidsramme: 84 dage
|
Vurder YFV-viral load-reduktion fra blod ved kvantitativ revers transkriptase-polymerase-kædereaktion (qRT-PCR) i YF-17D-vaccinestamme-udfordrede raske voksne frivillige, når de fik en IV-infusion af TY014.
|
84 dage
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Publikationer og nyttige links
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- YFT-001
- CTA1800118 (Anden identifikator: Health Sciences Authority of Singapore)
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .