Sicurezza e tollerabilità di un anticorpo contro il virus della febbre gialla (TY014) negli esseri umani

Braccio di sicurezza (1A):

Safety Arm è uno studio di fase 1A First-in-Human, Time Lagged, Single Ascending Dose di TY014 in volontari adulti sani.

Saranno valutate la sicurezza, la tollerabilità e la PK di TY014. L'escalation della dose includerà 27 volontari sani in cinque (5) coorti di dose:

• 0,5 mg/kg, N = 2 TY014 + 5 Placebo
• 2 mg/kg, N = 5 TY014
• 5 mg/kg, N = 5 TY014
• 10 mg/kg, N = 5 TY014
• 20 mg/kg, N = 5 TY014 I soggetti dovranno essere ricoverati presso il sito dello studio per circa 72 ore.

Gli aumenti della dose saranno guidati da una revisione della sicurezza dei segni clinici, degli eventi avversi (AE) e dei test di laboratorio (esclusa la lipasi) del gruppo precedente (fino a 48 ore dopo la dose per la coorte 1 e fino al giorno 7 dopo la dose per le coorti 2 - 5).

Deve trascorrere un intervallo minimo di 20 ore dalla prima somministrazione del soggetto in trattamento TY014 prima che il secondo soggetto in trattamento TY014 possa essere somministrato all'interno di ciascuna coorte. Non sarà richiesto tale intervallo di tempo per la somministrazione dei successivi soggetti in trattamento TY014 (dal terzo soggetto in poi) all'interno della stessa coorte, così come per la somministrazione del placebo nella coorte di dose 1 (ovvero tutti e cinque i placebo possono essere dosati contemporaneamente).

Dopo 72 ore, i soggetti verranno dimessi dal sito di prova e torneranno per le visite di follow-up programmate.

I soggetti saranno seguiti fino a circa il giorno 84 per il campionamento PK, con campioni di siero prelevati a orari specifici.

Gli aumenti della dose per il braccio di sicurezza (1A) saranno guidati da una revisione della sicurezza dei segni clinici, degli eventi avversi (AE) e dei test di laboratorio (esclusa la lipasi) della coorte della dose precedente (fino al giorno 7).

Analoga revisione della sicurezza (fino al giorno 7) sarà completata anche per la dose equivalente nel braccio di sicurezza (1A) prima dell'inizio del braccio di efficacia (1B) per ciascuna dose specificata.

Braccio di efficacia (1B):

Efficacy Arm è uno studio di fase 1B sequenziale ritardato nel tempo, a gruppi paralleli, randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, a singola dose crescente di TY014 in volontari adulti sani sottoposti a ceppo di vaccino YF-17D.

Saranno valutati la sicurezza, la tollerabilità e il tempo necessario per raggiungere l'aviremia attraverso l'isolamento negativo di YFV dal sangue in volontari adulti sani affetti da ceppo di vaccino YF-17D quando viene somministrata un'infusione endovenosa di TY014.

I soggetti idonei saranno randomizzati in TY014 o gruppo placebo in ciascuna coorte.

L'escalation della dose includerà fino a 40 volontari sani in un massimo di quattro (4) coorti di dose:

• 2 mg/kg, N = 5 TY014 + 5 Placebo
• 5 mg/kg, N = 5 TY014 + 5 Placebo
• 10 mg/kg, N = 5 TY014 + 5 Placebo

• 20 mg/kg, N = 5 TY014 + 5 braccio di efficacia placebo (1B) si baserà su un disegno di studio adattivo, con dieci (10) soggetti vaccinati con YF-17D da ciascuna coorte di dose randomizzati 1:1 in TY014 o placebo gruppo, cinque (5) soggetti in ciascun gruppo. Dopo la somministrazione di TY014 o placebo, saranno valutate la sicurezza e l'efficacia di TY014 nei soggetti affetti da ceppo di vaccino YF-17D.

  i) Se l'attuale dose di TY014 mostra sicurezza ma non efficacia*, il braccio di efficacia (1B) passerà alla coorte di dose successiva.

ii) Se la dose attuale di TY014 è sicura ed efficace*, viene stabilita la dose efficace di TY014 e viene completato il braccio di efficacia (1B) dello studio.

*L'efficacia di TY014 è definita come aviremia da isolamento virale osservata nel 100% dei soggetti vaccinati entro 48 ore dalla somministrazione.

I soggetti dovranno essere ricoverati presso il sito di sperimentazione per circa 96 ore.

I soggetti saranno vaccinati con il vaccino YF-17D il giorno -1. Il giorno 0, 24 ore dopo la vaccinazione, ai soggetti verrà quindi somministrato TY014 o Placebo.

Deve trascorrere un intervallo minimo di 20 ore dalla somministrazione dei primi due (2) soggetti (1 trattamento e 1 placebo contemporaneamente) prima che il terzo soggetto possa essere somministrato all'interno di ciascuna coorte. Tale intervallo di tempo non sarà richiesto per la somministrazione di soggetti successivi (dal quarto soggetto in poi) all'interno della stessa coorte.

Dopo 96 ore, i soggetti verranno dimessi dal sito di sperimentazione e dovranno tornare per le visite di follow-up programmate.

Le misurazioni di PD e PK saranno condotte in vari momenti durante lo studio. I soggetti saranno seguiti fino a circa il giorno 84 post-dose. I campioni per le valutazioni PD (siero e urina) e PK (siero) verranno prelevati in momenti specifici.

Gli incrementi della dose per il braccio Efficacia (1B) saranno guidati da una revisione della sicurezza di segni clinici, eventi avversi (AE), test di laboratorio (esclusa la lipasi) e presenza di viremia (tramite isolamento del virus) della coorte della dose precedente (fino al giorno 14). Passaggio alla coorte di dose successiva (ad es. dalla coorte di dose 1 (2 mg/kg) alla coorte di dose 2 (5 mg/kg), dalla coorte di dose 2 (5 mg/kg) alla coorte di dose 3 (10 mg/kg) e dalla coorte di dose 3 (10 mg/kg) alla coorte di dose 4 (20 mg/kg)) sarà condotta solo se dalla coorte di dose precedente (ad es. dose di coorte 1 (2 mg/kg), dose di coorte 2 (5 mg/kg) e dose di coorte 3 (10 mg/kg) rispettivamente):

1. la sicurezza (fino al giorno 14 post-dose) è stata stabilita attraverso una revisione della sicurezza, e
2. presenza di viremia (fino a 48 ore post-dose) tramite isolamento del virus in uno qualsiasi dei soggetti trattati con TY014.