Sécurité et tolérance d'un anticorps contre le virus de la fièvre jaune (TY014) chez l'homme
Première étude de phase 1 chez l'homme, décalée dans le temps, à dose unique croissante de TY014 chez des volontaires adultes en bonne santé (groupe de sécurité - 1A) et étude séquentielle décalée dans le temps, à groupes parallèles, randomisée, contrôlée par placebo, en double aveugle, à dose unique croissante de TY014 chez des volontaires adultes sains atteints de souche vaccinale YF-17D (groupe d'efficacité - 1B)
La fièvre jaune est une maladie hémorragique virale aiguë causée par le virus de la fièvre jaune (YFV), un arbovirus réémergent transmis par le même moustique vecteur (Aedes aegypti) qui transmet le virus de la dengue (DENV) et le virus Zika (ZIKV). Le YFV est endémique dans les régions tropicales et subtropicales d'Amérique du Sud et d'Afrique, causant environ 200 000 infections et 30 000 décès par an. Il est maintenant devenu un problème de santé publique croissant, se propageant rapidement sur les deux (2) continents selon un schéma cyclique. Avec le changement climatique, les déplacements mondiaux et l'urbanisation, qui augmentent les risques de propagation rapide des maladies transmises par les moustiques, le risque que le virus YFV s'implante dans la région Asie-Pacifique avec des poussées épidémiques périodiques reste un véritable problème de santé publique.
Bien qu'il existe actuellement un vaccin sûr et efficace disponible sur le marché, les pénuries mondiales de fournitures ont gravement entravé tous les efforts de prévention et de contrôle des épidémies de YFV. À ce jour, aucun traitement contre le YFV (biologique ou à petite molécule) n'a atteint le stade des essais cliniques. TY014 sera le premier traitement au monde, ciblant spécifiquement le YFV, à entrer dans les essais cliniques. Il est prévu qu'un anticorps monoclonal thérapeutique puisse être administré aux cas infectés pour réduire la gravité de la maladie chez le patient et ses contacts.
Il s'agit d'une étude de phase 1, la première chez l'humain TY014, YFV anticorps monoclonal (mAb), qui sera menée dans deux (2) bras :
- Bras de sécurité (1A) : Volontaires adultes en bonne santé
- Bras Efficacité (1B) : Volontaires adultes en bonne santé testés avec la souche vaccinale YF-17D 24 heures avant l'administration du TY014
TY014 sera administré une fois par perfusion IV unique pendant 30 minutes. La durée totale de la participation à l'étude est estimée à environ 114 jours à compter de la date de sélection.
Les principaux objectifs de cette étude sont les suivants : (a) évaluer l'innocuité du TY014 chez des volontaires adultes en bonne santé, et (b) évaluer l'innocuité du TY014 chez des volontaires adultes en bonne santé infectés par la souche vaccinale YF-17D. Le pourcentage d'avirémie chez les sujets infectés par la souche vaccinale YF-17D dans les 48 heures suivant la perfusion IV de TY014 sera également évalué.
Aperçu de l'étude
Statut
Intervention / Traitement
Description détaillée
Bras de sécurité (1A) :
Safety Arm est une première étude de phase 1A chez l'homme, décalée dans le temps, à dose unique croissante de TY014 chez des volontaires adultes en bonne santé.
L'innocuité, la tolérabilité et la PK de TY014 seront évaluées. L'escalade de dose inclura 27 volontaires sains dans cinq (5) cohortes de dose :
- 0,5 mg/kg, N = 2 TY014 + 5 Placebos
- 2 mg/kg, N = 5 TY014
- 5 mg/kg, N = 5 TY014
- 10 mg/kg, N = 5 TY014
- 20 mg/kg, N = 5 TY014 Les sujets devront être hospitalisés sur le site de l'essai pendant environ 72 heures.
Les augmentations de dose seront guidées par un examen de l'innocuité des signes cliniques, des événements indésirables (EI) et des tests de laboratoire (à l'exclusion de la lipase) du groupe précédent (jusqu'à 48 heures après la dose pour la cohorte 1 et jusqu'au jour 7 après la dose pour les cohortes 2 à 5).
Un intervalle minimum de 20 heures à partir de la première dose du sujet de traitement TY014 doit avoir lieu avant que le deuxième sujet de traitement TY014 puisse être dosé au sein de chaque cohorte. Aucun intervalle de temps de ce type ne sera nécessaire pour le dosage des sujets de traitement TY014 ultérieurs (à partir du troisième sujet) au sein de la même cohorte, ainsi que pour le dosage du placebo dans la cohorte de dose 1 (c'est-à-dire les cinq placebos peuvent être dosés en même temps).
Après 72 heures, les sujets quitteront le site d'essai et reviendront pour les visites de suivi prévues.
Les sujets seront suivis jusqu'à environ le jour 84 pour l'échantillonnage PK, avec des échantillons de sérum prélevés à des moments précis.
Les augmentations de dose pour le bras de sécurité (1A) seront guidées par un examen de la sécurité des signes cliniques, des événements indésirables (EI) et des tests de laboratoire (à l'exclusion de la lipase) de la cohorte de doses précédente (jusqu'au jour 7).
Un examen de sécurité similaire (jusqu'au jour 7) sera également effectué pour la dose équivalente dans le groupe de sécurité (1A) avant le début du groupe d'efficacité (1B) pour chaque dose spécifiée.
Bras Efficacité (1B) :
Efficacy Arm est une étude de phase 1B séquentielle décalée dans le temps, en groupes parallèles, randomisée, contrôlée par placebo, en double aveugle, à dose unique croissante de TY014 chez des volontaires adultes en bonne santé atteints de souche vaccinale YF-17D.
L'innocuité, la tolérabilité et le temps nécessaire pour obtenir l'avirémie grâce à l'isolement négatif du YFV à partir du sang chez des volontaires adultes en bonne santé infectés par la souche vaccinale YF-17D lorsqu'ils reçoivent une perfusion IV de TY014 seront évalués.
Les sujets éligibles seront randomisés dans TY014 ou groupe placebo dans chaque cohorte.
L'escalade de dose inclura jusqu'à 40 volontaires sains dans jusqu'à quatre (4) cohortes de dose :
- 2 mg/kg, N = 5 TY014 + 5 Placebos
- 5 mg/kg, N = 5 TY014 + 5 Placebos
- 10 mg/kg, N = 5 TY014 + 5 Placebos
20 mg/kg, N = 5 TY014 + 5 Placebos Efficacy Arm (1B) sera basé sur une conception d'essai adaptative, avec dix (10) sujets vaccinés YF-17D de chaque cohorte de dose randomisés 1:1 dans TY014 ou Placebo groupe, cinq (5) sujets dans chaque groupe. Après l'administration de TY014 ou d'un placebo, l'innocuité et l'efficacité de TY014 chez les sujets exposés à la souche vaccinale YF-17D seront évaluées.
i) Si la dose actuelle de TY014 montre l'innocuité mais pas l'efficacité*, le bras d'efficacité (1B) passera à la cohorte de dose suivante.
ii) Si la dose actuelle de TY014 est sûre et efficace*, la dose efficace de TY014 est établie et le groupe d'efficacité (1B) de l'essai est terminé.
*L'efficacité de TY014 est définie comme une avirémie par isolement du virus observée chez 100 % des sujets vaccinés dans les 48 heures suivant l'administration.
Les sujets devront être hospitalisés sur le site de l'essai pendant environ 96 heures.
Les sujets seront vaccinés avec le vaccin YF-17D le jour -1. Au jour 0, 24 heures après la vaccination, les sujets recevront ensuite TY014 ou un placebo.
Un intervalle minimum de 20 heures entre les deux (2) premiers sujets recevant (1 traitement et 1 placebo simultanément) doit avoir lieu avant que le troisième sujet puisse être dosé dans chaque cohorte. Aucun intervalle de temps de ce type ne sera requis pour le dosage des sujets suivants (à partir du quatrième sujet) au sein de la même cohorte.
Après 96 heures, les sujets quitteront le site d'essai et devront revenir pour les visites de suivi prévues.
Les mesures PD et PK seront effectuées à différents moments tout au long de l'étude. Les sujets seront suivis jusqu'à environ 84 jours après l'administration de la dose. Des échantillons pour les évaluations PD (sérum et urine) et PK (sérum) seront prélevés à des moments précis.
Les escalades de dose pour le groupe Efficacité (1B) seront guidées par un examen de l'innocuité des signes cliniques, des événements indésirables (EI), des tests de laboratoire (à l'exclusion de la lipase) et de la présence de virémie (via l'isolement du virus) de la cohorte de dose précédente (jusqu'au jour 14). Passage à la cohorte de dose suivante (par exemple, de la cohorte de dose 1 (2 mg/kg) à la cohorte de dose 2 (5 mg/kg), de la cohorte de dose 2 (5 mg/kg) à la cohorte de dose 3 (10 mg/kg) et de la cohorte de dose 3 (10 mg/kg) à la cohorte de dose 4 (20 mg/kg)) ne sera menée que si de la cohorte de dose précédente (par ex. dose cohorte 1 (2 mg/kg), dose cohorte 2 (5 mg/kg) et dose cohorte 3 (10 mg/kg) respectivement) :
- l'innocuité (jusqu'au jour 14 après l'administration de la dose) a été établie au moyen d'un examen de l'innocuité, et
- présence de virémie (jusqu'à 48 heures après l'administration) via l'isolement du virus chez l'un des sujets traités par TY014.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Singapore, Singapour, 169608
- SingHealth Investigational Medicine Unit
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Volontaires adultes en bonne santé, âgés de 21 à 50 ans, hommes ou femmes
- Sujets négatifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (AgHBs) et le virus de l'hépatite C (VHC)
- Sujets qui n'ont pas été vaccinés ou qui ont déjà été exposés au virus de la fièvre jaune (YFV)
- Sujets qui n'ont pas d'antécédents de voyages en Amérique centrale, en Amérique du Sud, en Afrique ou dans tout autre pays d'endémie de la FJ, et qui n'ont pas l'intention de visiter l'Amérique centrale, l'Amérique du Sud, l'Afrique ou tout autre pays d'endémie de la FJ au cours des six (6) prochains mois
- - Les sujets qui sont prêts à se conformer aux exigences du protocole d'étude, à assister aux visites programmées et à se rendre disponibles pour la durée de l'étude avec accès à un moyen de contact téléphonique cohérent, qui peut être, mais sans s'y limiter, à domicile ou à travailler via fixe ou mobile
- Les sujets qui donnent un consentement éclairé écrit approuvé par le comité de révision éthique régissant le site
- Évaluation médicale de base satisfaisante évaluée par un examen physique et un état de santé stable. Les valeurs de laboratoire normales doivent se situer dans la plage normale du site d'évaluation ou montrer des variations mineures qui sont jugées non cliniquement significatives à en juger par l'investigateur et acceptables pour l'entrée à l'étude. Un état de santé stable est défini comme l'absence d'événement de santé répondant à la définition d'un événement indésirable grave
- Veine accessible dans l'avant-bras pour la collecte de sang
- Les femmes en âge de procréer peuvent être inscrites à l'étude si elles ont des tests de grossesse urinaires négatifs le jour du dépistage et le jour de l'admission
- Sujets féminins en âge de procréer en raison d'une stérilisation chirurgicale (hystérectomie ou ovariectomie bilatérale ou ligature des trompes) ou de la ménopause. Les sujets post-ménopausiques doivent avoir eu au moins 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée)
- Les sujets masculins (s'il a un partenaire en âge de procréer) et les sujets féminins (en âge de procréer) doivent accepter d'utiliser des mesures contraceptives adéquates et fiables (par ex. spermicides, préservatifs, pilules contraceptives, etc.) ou pratiquer l'abstinence pendant toute la durée de l'étude (jusqu'à 84 jours après l'administration)
Critère d'exclusion:
- Présence d'une infection aiguë au cours des 14 jours précédents, ou présence d'une température ≥ 38,0 °C (évaluation de la température buccale ou tympanique), ou symptômes aigus d'une gravité supérieure à une gravité « légère » à la date d'admission prévue
- Antécédents d'allergies médicamenteuses et/ou alimentaires graves et/ou d'allergies connues au produit à l'essai ou à ses composants
- Sujet féminin enceinte ou allaitant
- Antécédents ou présence de troubles cardiovasculaires, respiratoires, hépatiques, rénaux, gastro-intestinaux, neuropsychiatriques ou immunosuppresseurs
- Preuve d'une anémie cliniquement significative (HB < 10 g/dL) ou de toute autre maladie hématologique active significative, ou ayant donné > 450 ml de sang au cours des trois (3) derniers mois
- Preuve de toxicomanie ou de toxicomanie antérieure
- Participation ou participation prévue à une étude impliquant l'administration d'un composé expérimental au cours des quatre (4) derniers mois ou au cours de cette période d'étude
- Réception d'immunoglobulines et / ou de tout produit sanguin dans les neuf (9) mois suivant l'inscription à l'étude ou l'administration prévue de l'un de ces produits pendant la période d'étude
- Administration de tout vaccin homologué dans les 30 jours précédant la première dose de vaccin à l'étude.
- Antécédents de toute réaction aux anticorps monoclonaux
- Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, compliquerait ou compromettrait l'étude ou le bien-être du sujet
- Sujets masculins (s'il a un partenaire en âge de procréer) et sujets féminins (en âge de procréer) qui ne veulent pas utiliser une contraception adéquate ou pratiquer l'abstinence pendant toute la durée de l'étude (jusqu'à 84 jours après l'administration)
Bras d'efficacité (1B) uniquement :
Les sujets répondant à l'un des critères suivants seront exclus de l'étude :
- Voyages prévus en Amérique centrale, en Amérique du Sud, en Afrique ou dans tout autre pays d'endémie YFV au cours des six (6) prochains mois
- Antécédents de maladie du thymus.
- Diagnostiqué d'un cancer ou sous traitement contre le cancer au cours des trois (3) années précédant le dépistage.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Double
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Bras de sécurité - 0,5 mg/kg
Le sujet recevra 0,5 mg/kg de TY014 par perfusion IV sur une période de 30 minutes.
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TY014 Injection, (100 mg/5 mL/flacon), anticorps monoclonal (mAb) contre le virus de la fièvre jaune (YFV)
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Comparateur placebo: Bras de sécurité - Placebo
Le sujet recevra une solution saline à 0,9 % par perfusion IV sur une période de 30 minutes.
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Placebo
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Expérimental: Bras de sécurité - 2 mg/kg
Le sujet recevra 2 mg/kg de TY014 par perfusion IV sur une période de 30 minutes.
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TY014 Injection, (100 mg/5 mL/flacon), anticorps monoclonal (mAb) contre le virus de la fièvre jaune (YFV)
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Expérimental: Bras de sécurité - 5 mg/kg
Le sujet recevra 5 mg/kg de TY014 par perfusion IV sur une période de 30 minutes.
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TY014 Injection, (100 mg/5 mL/flacon), anticorps monoclonal (mAb) contre le virus de la fièvre jaune (YFV)
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Expérimental: Bras de sécurité - 10 mg/kg
Le sujet recevra 10 mg/kg de TY014 par perfusion IV sur une période de 30 minutes.
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TY014 Injection, (100 mg/5 mL/flacon), anticorps monoclonal (mAb) contre le virus de la fièvre jaune (YFV)
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Expérimental: Bras de sécurité - 20 mg/kg
Le sujet recevra 20 mg/kg de TY014 par perfusion IV sur une période de 30 minutes.
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TY014 Injection, (100 mg/5 mL/flacon), anticorps monoclonal (mAb) contre le virus de la fièvre jaune (YFV)
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Expérimental: Bras Efficacité - 2 mg/kg
Le sujet recevra 2 mg/kg de TY014 par perfusion IV sur une période de 30 minutes 24 heures après la vaccination contre la fièvre jaune.
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TY014 Injection, (100 mg/5 mL/flacon), anticorps monoclonal (mAb) contre le virus de la fièvre jaune (YFV)
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Comparateur placebo: Bras Efficacité - 2 mg/kg Placebo
Le sujet recevra une solution saline à 0,9 % par perfusion IV sur une période de 30 minutes à 24 heures après la vaccination contre la fièvre jaune.
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Placebo
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Expérimental: Bras Efficacité - 5 mg/kg
Le sujet recevra 5 mg/kg de TY014 par perfusion IV sur une période de 30 minutes à 24 heures après la vaccination contre la fièvre jaune.
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TY014 Injection, (100 mg/5 mL/flacon), anticorps monoclonal (mAb) contre le virus de la fièvre jaune (YFV)
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Comparateur placebo: Bras Efficacité - 5 mg/kg Placebo
Le sujet recevra une solution saline à 0,9 % par perfusion IV sur une période de 30 minutes à 24 heures après la vaccination contre la fièvre jaune.
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Placebo
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Expérimental: Bras Efficacité - 10 mg/kg
Le sujet recevra 10 mg/kg de TY014 par perfusion IV sur une période de 30 minutes 24 heures après la vaccination contre la fièvre jaune.
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TY014 Injection, (100 mg/5 mL/flacon), anticorps monoclonal (mAb) contre le virus de la fièvre jaune (YFV)
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Comparateur placebo: Bras Efficacité - 10 mg/kg Placebo
Le sujet recevra une solution saline à 0,9 % par perfusion IV sur une période de 30 minutes à 24 heures après la vaccination contre la fièvre jaune.
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Placebo
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Expérimental: Bras Efficacité - 20 mg/kg
Le sujet recevra 20 mg/kg de TY014 par perfusion IV sur une période de 30 minutes 24 heures après la vaccination contre la fièvre jaune.
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TY014 Injection, (100 mg/5 mL/flacon), anticorps monoclonal (mAb) contre le virus de la fièvre jaune (YFV)
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Comparateur placebo: Bras Efficacité - 20 mg/kg Placebo
Le sujet recevra une solution saline à 0,9 % par perfusion IV sur une période de 30 minutes à 24 heures après la vaccination contre la fièvre jaune.
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Placebo
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Incidence des événements indésirables liés au traitement (innocuité et tolérabilité)
Délai: 84 jours
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Présence ou absence de réaction à la perfusion (hypersensibilité / anaphylaxie / etc.) dans les cohortes de dose.
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84 jours
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Pourcentage d'avirémie après le traitement (bras Efficacité uniquement)
Délai: 14 jours
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Pourcentage de volontaires adultes sains infectés par la souche vaccinale YF-17D présentant une avirémie via l'isolement du virus dans les 48 heures suivant l'administration d'une perfusion IV de TY014
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14 jours
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Concentration maximale (Cmax) - Évaluation pharmacocinétique
Délai: 84 jours
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Une surveillance constante des niveaux d'anticorps dans les sérums des sujets à différents moments, comme indiqué ci-dessous, aiderait à élucider la concentration maximale (Cmax) de TY014 dans le sérum humain.
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84 jours
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Temps jusqu'à la concentration maximale (Tmax) - Évaluation pharmacocinétique
Délai: 84 jours
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Une surveillance constante des niveaux d'anticorps dans les sérums des sujets à différents moments, comme indiqué ci-dessous, aiderait à élucider le temps jusqu'à la concentration maximale (Tmax) de TY014 dans le sérum humain.
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84 jours
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Aire sous la courbe extrapolée à l'infini (ASC0-∞) - Évaluation pharmacocinétique
Délai: 84 jours
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Une surveillance constante des niveaux d'anticorps dans les sérums des sujets à différents moments, comme indiqué ci-dessous, aiderait à élucider l'aire sous la courbe extrapolée à l'infini (AUC0-∞) de TY014.
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84 jours
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ASC calculée depuis le moment de l'administration jusqu'à la dernière concentration mesurable (ASC0-dernière) - Évaluation pharmacocinétique
Délai: 84 jours
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Une surveillance constante des niveaux d'anticorps dans les sérums des sujets à différents moments, comme indiqué ci-dessous, aiderait à élucider l'AUC calculée à partir du moment de l'administration jusqu'à la dernière concentration mesurable (AUC0-last) de TY014.
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84 jours
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Demi-vie (t1/2) - Évaluation pharmacocinétique
Délai: 84 jours
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Une surveillance constante des niveaux d'anticorps dans les sérums des sujets à différents moments, comme indiqué ci-dessous, aiderait à élucider la demi-vie (t1/2) de TY014 dans le sérum humain.
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84 jours
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Volume de distribution (Vd) - Évaluation pharmacocinétique
Délai: 84 jours
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Une surveillance constante des niveaux d'anticorps dans les sérums des sujets à différents moments, comme indiqué ci-dessous, aiderait à élucider le volume de distribution (Vd) de TY014 dans le sérum humain.
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84 jours
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Autorisation [CL] - Évaluation pharmacocinétique
Délai: 84 jours
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Une surveillance constante des niveaux d'anticorps dans les sérums des sujets à différents moments, comme indiqué ci-dessous, aiderait à élucider la clairance [CL] de TY014 dans le sérum humain.
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84 jours
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Réduction de la charge virale (bras efficacité uniquement)
Délai: 84 jours
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Évaluer la réduction de la charge virale du virus YFV à partir du sang par réaction quantitative en chaîne de la transcriptase inverse-polymérase (qRT-PCR) chez des volontaires adultes sains infectés par la souche vaccinale YF-17D lorsqu'ils reçoivent une perfusion IV de TY014.
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84 jours
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- YFT-001
- CTA1800118 (Autre identifiant: Health Sciences Authority of Singapore)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
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