Bezpečnost a snášenlivost protilátky proti viru žluté zimnice (TY014) u lidí
První fáze u člověka, časově opožděná studie s jednou vzestupnou dávkou TY014 u zdravých dospělých dobrovolníků (bezpečnostní rameno - 1A) a sekvenční časově opožděná, paralelní skupinová, randomizovaná, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie s jednou vzestupnou dávkou TY014 u zdravých dospělých dobrovolníků s kmenem vakcíny YF-17D (účinná větev - 1B)
Žlutá zimnice je akutní virové hemoragické onemocnění způsobené virem žluté zimnice (YFV), znovu se objevujícím arbovirem přenášeným stejným přenašečem komárů (Aedes aegypti), který přenáší virus dengue (DENV) a virus Zika (ZIKV). YFV je endemický v tropických a subtropických oblastech Jižní Ameriky a Afriky a způsobuje odhadem 200 000 infekcí a 30 000 úmrtí ročně. Nyní se stal rostoucím problémem veřejného zdraví a rychle se šíří po dvou (2) kontinentech v cyklickém vzoru. Se změnou klimatu, globálním cestováním a urbanizací, které zvyšují pravděpodobnost rychlého šíření nemocí přenášených komáry, zůstává riziko, že se YFV usadí v asijsko-pacifické oblasti s pravidelnými epidemiemi, skutečným problémem veřejného zdraví.
Přestože je v současné době na trhu dostupná bezpečná a účinná vakcína, globální nedostatek zásob vážně brzdí veškeré snahy o prevenci a kontrolu ohnisek YFV. Dosud žádná YFV terapie (biologická nebo malá molekula) nepostoupila do klinických studií. TY014 bude první terapeutikum na světě, konkrétně zaměřené na YFV, které vstoupí do klinických studií. Předpokládá se, že monoklonální protilátkové terapeutikum by mohlo být podáváno infikovaným případům ke snížení závažnosti onemocnění u pacienta a jeho kontaktů.
Toto je studie fáze 1, první u člověka TY014, YFV monoklonální protilátka (mAb), studie, která bude provedena ve dvou (2) ramenech:
- Bezpečnostní rameno (1A): Zdraví dospělí dobrovolníci
- Efficacy Arm (1B): Zdravým dospělým dobrovolníkům byla provokována vakcína YF-17D kmenem vakcíny 24 hodin před dávkou TY014
TY014 bude podáván jednou formou jediné IV infuze po dobu 30 minut. Celková doba účasti ve studii se odhaduje na přibližně 114 dní od data screeningu.
Hlavní cíle této studie jsou: (a) vyhodnotit bezpečnost TY014 u zdravých dospělých dobrovolníků a (b) vyhodnotit bezpečnost TY014 u zdravých dospělých dobrovolníků infikovaných kmenem vakcíny YF-17D. Bude také hodnoceno procento avirémie u subjektů infikovaných kmenem vakcíny YF-17D během 48 hodin po IV infuzi TY014.
Přehled studie
Postavení
Intervence / Léčba
Detailní popis
Bezpečnostní rameno (1A):
Safety Arm je studie fáze 1A první u člověka, časově opožděná, studie jedné vzestupné dávky TY014 u zdravých dospělých dobrovolníků.
Bude hodnocena bezpečnost, snášenlivost a PK TY014. Eskalace dávky bude zahrnovat 27 zdravých dobrovolníků v pěti (5) dávkových kohortách:
- 0,5 mg/kg, N = 2 TY014 + 5 placeba
- 2 mg/kg, N = 5 TY014
- 5 mg/kg, N = 5 TY014
- 10 mg/kg, N = 5 TY014
- 20 mg/kg, N = 5 TY014 Subjekty budou muset být hospitalizovány v místě studie po dobu přibližně 72 hodin.
Eskalace dávek se bude řídit bezpečnostním hodnocením klinických příznaků, nežádoucích účinků (AE) a laboratorních testů (kromě lipázy) předchozí skupiny (až 48 hodin po dávce pro kohortu 1 a až 7. den po dávce pro kohorty 2–5).
Minimálně 20hodinový interval od první dávky léčeného subjektu TY014 musí proběhnout předtím, než může být v každé kohortě podána dávka druhému subjektu léčenému TY014. Žádný takový časový interval nebude vyžadován pro dávkování následných subjektů léčených TY014 (od třetího subjektu) v rámci stejné kohorty, stejně jako pro dávkování placeba v dávkové kohortě 1 (tj. všech pět placeba může být podáváno současně).
Po 72 hodinách budou subjekty propuštěny z místa pokusu a vrátí se na plánované následné návštěvy.
Subjekty budou sledovány přibližně do 84. dne pro odběr vzorků PK, přičemž vzorky séra budou odebírány ve specifikovaných časech.
Eskalace dávek pro bezpečnostní (1A) rameno se budou řídit bezpečnostním přehledem klinických příznaků, nežádoucích příhod (AE) a laboratorních testů (kromě lipázy) kohorty s předchozí dávkou (až do 7. dne).
Podobné přezkoumání bezpečnosti (do 7. dne) bude také dokončeno pro ekvivalentní dávku v bezpečnostním rameni (1A) před zahájením účinnosti ramene (1B) pro každou specifikovanou dávku.
Rameno účinnosti (1B):
Efficacy Arm je sekvenční časově zpožděná, paralelní, skupinová, randomizovaná, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie TY014 s jednou vzestupnou dávkou fáze 1B u zdravých dospělých dobrovolníků s kmenem vakcíny YF-17D.
Bude hodnocena bezpečnost, snášenlivost a doba k dosažení avirémie prostřednictvím negativní izolace YFV z krve u zdravých dospělých dobrovolníků infikovaných kmenem vakcíny YF-17D, když jim byla podána IV infuze TY014.
Vhodní jedinci budou v každé kohortě randomizováni do TY014 nebo placebo skupiny.
Eskalace dávky bude zahrnovat až 40 zdravých dobrovolníků až ve čtyřech (4) dávkových kohortách:
- 2 mg/kg, N = 5 TY014 + 5 placeba
- 5 mg/kg, N = 5 TY014 + 5 placeba
- 10 mg/kg, N = 5 TY014 + 5 placeba
20 mg/kg, N = 5 TY014 + 5 rameno účinnosti placeba (1B) bude založeno na návrhu adaptivní studie, přičemž deset (10) subjektů očkovaných YF-17D z každé dávkové kohorty bude randomizováno 1:1 buď do TY014 nebo placeba skupina, pět (5) subjektů v každé skupině. Po podání TY014 nebo placeba bude posouzena bezpečnost a účinnost TY014 u subjektů infikovaných kmenem vakcíny YF-17D.
i) Pokud současná dávka TY014 vykazuje bezpečnost, ale ne účinnost*, Efficacy Arm (1B) bude eskalovat do další dávkové kohorty.
ii) Pokud je současná dávka TY014 bezpečná a účinná*, je stanovena účinná dávka TY014 a je dokončena větev účinnosti (1B) studie.
*Účinnost TY014 je definována jako avirémie izolací viru pozorovaná u 100 % očkovaných subjektů během 48 hodin po podání dávky.
Subjekty budou muset být hospitalizovány v místě studie po dobu přibližně 96 hodin.
Subjekty budou očkovány vakcínou YF-17D v den -1. V den 0, 24 hodin po vakcinaci, se pak subjektům podá TY014 nebo placebo.
Před podáním dávky třetímu subjektu v každé kohortě musí proběhnout minimálně 20hodinový interval mezi prvními dvěma (2) pacienty (1 léčba a 1 placebo současně). Žádný takový časový interval nebude vyžadován pro dávkování následujících subjektů (od čtvrtého subjektu) v rámci stejné kohorty.
Po 96 hodinách budou subjekty propuštěny z místa studie a mají se vrátit na plánované následné návštěvy.
Měření PD a PK budou prováděna v různých časových bodech v průběhu studie. Subjekty budou sledovány přibližně do 84. dne po dávce. Vzorky pro hodnocení PD (sérum a moč) a PK (sérum) budou odebírány ve specifikovaných časových bodech.
Eskalace dávek pro rameno účinnosti (1B) se bude řídit bezpečnostním přezkumem klinických příznaků, nežádoucích účinků (AE), laboratorních testů (kromě lipázy) a přítomnosti virémie (prostřednictvím izolace viru) kohorty s předchozí dávkou (až do dne 14). Eskalace do další dávkové kohorty (např. z dávkové kohorty 1 (2 mg/kg) do dávkové kohorty 2 (5 mg/kg), z dávkové kohorty 2 (5 mg/kg) do dávkové kohorty 3 (10 mg/kg) a z dávkové kohorty 3 (10 mg/kg) do dávkové kohorty 4 (20 mg/kg)) bude prováděno pouze v případě, že z předchozí dávkové kohorty (např. dávková kohorta 1 (2 mg/kg), dávková kohorta 2 (5 mg/kg) a dávková kohorta 3 (10 mg/kg), v tomto pořadí):
- bezpečnost (až do 14. dne po podání dávky) byla stanovena hodnocením bezpečnosti a
- přítomnost virémie (až 48 hodin po dávce) prostřednictvím izolace viru u kteréhokoli ze subjektů léčených TY014.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Singapore, Singapur, 169608
- Singhealth Investigational Medicine Unit
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Zdraví dospělí dobrovolníci ve věku 21 až 50 let, muži nebo ženy
- Subjekty negativní na virus lidské imunodeficience (HIV), povrchový antigen viru hepatitidy B (HBsAg) a virus hepatitidy C (HCV)
- Jedinci, kteří nebyli očkováni proti viru žluté zimnice (YFV) nebo byli předtím vystaveni viru žluté zimnice (YFV)
- Subjekty, které v minulosti necestovaly do Střední Ameriky, Jižní Ameriky, Afriky nebo jiných endemických zemí YF a nemají v plánu navštívit Střední Ameriku, Jižní Ameriku, Afriku nebo jakékoli jiné endemické země YF v příštích šesti (6) měsících
- Subjekty, které jsou ochotny dodržovat požadavky protokolu studie, navštěvovat plánované návštěvy a být k dispozici po dobu trvání studie s přístupem k konzistentním prostředkům telefonického kontaktu, který může být, ale nikoli výhradně, doma nebo na adrese pracovat přes pevnou linku nebo mobil
- Subjekty, které dají písemný informovaný souhlas schválený Radou pro etické hodnocení spravující web
- Uspokojivé základní lékařské hodnocení podle fyzikálního vyšetření a stabilní zdravotní stav. Normální laboratorní hodnoty musí být v normálním rozsahu místa hodnocení nebo vykazovat drobné odchylky, které nejsou podle posouzení zkoušejícího považovány za klinicky významné a přijatelné pro vstup do studie. Stabilní zdravotní stav je definován jako nepřítomnost zdravotní příhody splňující definici závažné nežádoucí příhody
- Přístupná žíla na předloktí pro odběr krve
- Do studie mohou být zařazeny ženy ve fertilním věku, které mají negativní těhotenský test v moči v den screeningu a v den přijetí
- Ženy s potenciálem neplodit v důsledku chirurgické sterilizace (hysterektomie nebo bilaterální ooforektomie nebo podvázání vejcovodů) nebo menopauzy. Subjekty po menopauze musí mít alespoň 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu
- Jak muži (pokud má partnerku ve fertilním věku), tak ženy (ve fertilním věku) musí souhlasit s používáním adekvátních a spolehlivých antikoncepčních opatření (např. spermicidy, kondomy, antikoncepční pilulky atd.) nebo praktikovat abstinenci po celou dobu trvání studie (až 84 dní po podání dávky)
Kritéria vyloučení:
- Přítomnost akutní infekce v předchozích 14 dnech nebo přítomnost teploty ≥ 38,0 ˚C (měření teploty v ústech nebo bubínku) nebo akutní příznaky větší než „mírné“ závažnosti v plánované datum přijetí
- Anamnéza závažných lékových a/nebo potravinových alergií a/nebo známých alergií na zkušební přípravek nebo jeho složky
- Žena, která je těhotná nebo kojí
- Anamnéza nebo přítomnost kardiovaskulárních, respiračních, jaterních, ledvinových, gastrointestinálních, neuropsychiatrických nebo imunosupresivních poruch
- Důkaz klinicky významné anémie (HB < 10 g/dl) nebo jiného významného aktivního hematologického onemocnění nebo darování > 450 ml krve během posledních tří (3) měsíců
- Důkaz o zneužívání návykových látek nebo předchozím zneužívání návykových látek
- Účast nebo plánovaná účast ve studii zahrnující podávání zkoumané sloučeniny během posledních čtyř (4) měsíců nebo během tohoto období studie
- Příjem imunoglobulinů a/nebo jakýchkoli krevních produktů do devíti (9) měsíců od zařazení do studie nebo plánovaného podání kteréhokoli z těchto produktů během období studie
- Podání jakékoli registrované vakcíny během 30 dnů před první dávkou studijní vakcíny.
- Anamnéza jakékoli reakce na monoklonální protilátky
- Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího zkomplikoval nebo ohrozil studium nebo pohodu subjektu
- Jak muži (pokud má partnerku ve fertilním věku), tak ženy (ve fertilním věku), kteří nejsou ochotni používat vhodnou antikoncepci nebo praktikovat abstinenci po celou dobu trvání studie (až 84 dní po podání dávky)
Pouze rameno účinnosti (1B):
Subjekty splňující kterékoli z následujících kritérií budou ze studie vyloučeny:
- Plánované cesty do Střední Ameriky, Jižní Ameriky, Afriky nebo jiných zemí s endemickým výskytem YFV v příštích šesti (6) měsících
- Anamnéza onemocnění brzlíku.
- Diagnóza rakoviny nebo léčba rakoviny tři (3) roky před screeningem.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Dvojnásobek
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Bezpečnostní rameno - 0,5 mg/kg
Subjektu bude podáváno 0,5 mg/kg TY014 prostřednictvím IV infuze po dobu 30 minut.
|
TY014 injekce, (100 mg/5 ml/lahvička), monoklonální protilátka (mAb) viru žluté zimnice (YFV)
|
|
Komparátor placeba: Bezpečnostní rameno - Placebo
Subjektu bude podáván 0,9% fyziologický roztok prostřednictvím IV infuze po dobu 30 minut.
|
Placebo
|
|
Experimentální: Bezpečnostní rameno - 2 mg/kg
Subjektu budou podávány 2 mg/kg TY014 prostřednictvím IV infuze po dobu 30 minut.
|
TY014 injekce, (100 mg/5 ml/lahvička), monoklonální protilátka (mAb) viru žluté zimnice (YFV)
|
|
Experimentální: Bezpečnostní rameno - 5 mg/kg
Subjektu bude podáváno 5 mg/kg TY014 prostřednictvím IV infuze po dobu 30 minut.
|
TY014 injekce, (100 mg/5 ml/lahvička), monoklonální protilátka (mAb) viru žluté zimnice (YFV)
|
|
Experimentální: Bezpečnostní rameno - 10 mg/kg
Subjektu bude podáváno 10 mg/kg TY014 prostřednictvím IV infuze po dobu 30 minut.
|
TY014 injekce, (100 mg/5 ml/lahvička), monoklonální protilátka (mAb) viru žluté zimnice (YFV)
|
|
Experimentální: Bezpečnostní rameno - 20 mg/kg
Subjektu bude podáváno 20 mg/kg TY014 prostřednictvím IV infuze po dobu 30 minut.
|
TY014 injekce, (100 mg/5 ml/lahvička), monoklonální protilátka (mAb) viru žluté zimnice (YFV)
|
|
Experimentální: Rameno účinnosti - 2 mg/kg
Subjektu budou podávány 2 mg/kg TY014 prostřednictvím IV infuze po dobu 30 minut 24 hodin po očkování proti YF.
|
TY014 injekce, (100 mg/5 ml/lahvička), monoklonální protilátka (mAb) viru žluté zimnice (YFV)
|
|
Komparátor placeba: Rameno účinnosti - 2 mg/kg Placebo
Subjektu bude podáván 0,9% fyziologický roztok prostřednictvím IV infuze po dobu 30 minut 24 hodin po očkování proti YF.
|
Placebo
|
|
Experimentální: Rameno účinnosti - 5 mg/kg
Subjektu bude podáváno 5 mg/kg TY014 prostřednictvím IV infuze po dobu 30 minut 24 hodin po očkování proti YF.
|
TY014 injekce, (100 mg/5 ml/lahvička), monoklonální protilátka (mAb) viru žluté zimnice (YFV)
|
|
Komparátor placeba: Rameno účinnosti - 5 mg/kg Placebo
Subjektu bude podáván 0,9% fyziologický roztok prostřednictvím IV infuze po dobu 30 minut 24 hodin po očkování proti YF.
|
Placebo
|
|
Experimentální: Rameno účinnosti - 10 mg/kg
Subjektu bude podáváno 10 mg/kg TY014 prostřednictvím IV infuze po dobu 30 minut 24 hodin po očkování proti YF.
|
TY014 injekce, (100 mg/5 ml/lahvička), monoklonální protilátka (mAb) viru žluté zimnice (YFV)
|
|
Komparátor placeba: Rameno účinnosti - 10 mg/kg Placebo
Subjektu bude podáván 0,9% fyziologický roztok prostřednictvím IV infuze po dobu 30 minut 24 hodin po očkování proti YF.
|
Placebo
|
|
Experimentální: Rameno účinnosti - 20 mg/kg
Subjektu bude podáváno 20 mg/kg TY014 prostřednictvím IV infuze po dobu 30 minut 24 hodin po očkování proti YF.
|
TY014 injekce, (100 mg/5 ml/lahvička), monoklonální protilátka (mAb) viru žluté zimnice (YFV)
|
|
Komparátor placeba: Rameno účinnosti - 20 mg/kg Placebo
Subjektu bude podáván 0,9% fyziologický roztok prostřednictvím IV infuze po dobu 30 minut 24 hodin po očkování proti YF.
|
Placebo
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Výskyt nežádoucích příhod vyžadujících léčbu (bezpečnost a snášenlivost)
Časové okno: 84 dní
|
Přítomnost nebo nepřítomnost infuzní reakce (přecitlivělost / anafylaxe / atd.) v dávkových kohortách.
|
84 dní
|
|
Procento aviremie po léčbě (pouze rameno účinnosti)
Časové okno: 14 dní
|
Procento zdravých dospělých dobrovolníků infikovaných kmenem vakcíny YF-17D vykazujících avirémii prostřednictvím izolace viru do 48 hodin po podání IV infuze TY014
|
14 dní
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Maximální koncentrace (Cmax) - Farmakokinetické hodnocení
Časové okno: 84 dní
|
Neustálé monitorování hladin protilátky v séru subjektu v různých časových bodech, jak je uvedeno níže, by pomohlo objasnit maximální koncentraci (Cmax) TY014 v lidském séru.
|
84 dní
|
|
Čas do maximální koncentrace (Tmax) - Farmakokinetické hodnocení
Časové okno: 84 dní
|
Neustálé monitorování hladin protilátky v séru subjektu v různých časových bodech, jak je uvedeno níže, by pomohlo objasnit dobu do maximální koncentrace (Tmax) TY014 v lidském séru.
|
84 dní
|
|
Plocha pod křivkou extrapolovaná na nekonečno (AUC0-∞) – Farmakokinetické hodnocení
Časové okno: 84 dní
|
Neustálé monitorování hladin protilátky v séru subjektu v různých časových bodech, jak je uvedeno níže, by pomohlo objasnit oblast pod křivkou extrapolovanou do nekonečna (AUC0-∞) TY014.
|
84 dní
|
|
AUC vypočtená od doby podání do poslední měřitelné koncentrace (AUC0-poslední) - Farmakokinetické hodnocení
Časové okno: 84 dní
|
Neustálé monitorování hladin protilátky v séru subjektu v různých časových bodech, jak je uvedeno níže, by pomohlo objasnit AUC vypočítanou od doby podání do poslední měřitelné koncentrace (AUC0-last) TY014.
|
84 dní
|
|
Poločas (t1/2) - Farmakokinetické hodnocení
Časové okno: 84 dní
|
Neustálé monitorování hladin protilátky v séru subjektu v různých časových bodech, jak je uvedeno níže, by pomohlo objasnit poločas (t1/2) TY014 v lidském séru.
|
84 dní
|
|
Distribuční objem (Vd) - Farmakokinetické hodnocení
Časové okno: 84 dní
|
Neustálé monitorování hladin protilátky v séru subjektu v různých časových bodech, jak je uvedeno níže, by pomohlo objasnit objem distribuce (Vd) TY014 v lidském séru.
|
84 dní
|
|
Clearance [CL] - Farmakokinetické hodnocení
Časové okno: 84 dní
|
Neustálé monitorování hladin protilátky v séru subjektu v různých časových bodech, jak je uvedeno níže, by pomohlo objasnit clearance [CL] TY014 v lidském séru.
|
84 dní
|
|
Snížení virové zátěže (pouze Efficacy Arm)
Časové okno: 84 dní
|
Posuďte snížení virové zátěže YFV z krve kvantitativní reverzní transkriptázou-polymerázovou řetězovou reakcí (qRT-PCR) u zdravých dospělých dobrovolníků infikovaných kmenem vakcíny YF-17D, když jim byla podána IV infuze TY014.
|
84 dní
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Publikace a užitečné odkazy
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- YFT-001
- CTA1800118 (Jiný identifikátor: Health Sciences Authority of Singapore)
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .