Sicherheit und Verträglichkeit eines Antikörpers gegen das Gelbfiebervirus (TY014) beim Menschen

Sicherheitsarm (1A):

Safety Arm ist eine Phase-1A-First-in-Human-Studie mit zeitverzögerter Einzeldosis von TY014 bei gesunden erwachsenen Freiwilligen.

Sicherheit, Verträglichkeit und PK von TY014 werden bewertet. Die Dosiseskalation umfasst 27 gesunde Freiwillige in fünf (5) Dosiskohorten:

• 0,5 mg/kg, N = 2 TY014 + 5 Placebos
• 2 mg/kg, N = 5 TY014
• 5 mg/kg, N = 5 TY014
• 10 mg/kg, N = 5 TY014
• 20 mg/kg, N = 5 TY014 Die Probanden müssen etwa 72 Stunden stationär am Studienzentrum bleiben.

Dosissteigerungen werden von einer Sicherheitsüberprüfung der klinischen Anzeichen, unerwünschten Ereignisse (AEs) und Labortests (mit Ausnahme von Lipase) der vorherigen Gruppe (bis zu 48 Stunden nach der Dosis für Kohorte 1 und bis zu Tag 7 nach der Dosis) geleitet für die Kohorten 2 - 5).

Ein Intervall von mindestens 20 Stunden ab der ersten TY014-Behandlungssubjekt-Dosierung muss stattfinden, bevor die zweite TY014-Behandlungsperson innerhalb jeder Kohorte dosiert werden kann. Kein solches Zeitintervall ist für die Dosierung nachfolgender mit TY014 behandelter Probanden (ab dem dritten Probanden) innerhalb derselben Kohorte sowie für die Placebo-Dosierung in Dosiskohorte 1 (d. h. alle fünf Placebos können gleichzeitig verabreicht werden).

Nach 72 Stunden werden die Probanden aus dem Studienzentrum entlassen und kehren zu geplanten Nachsorgeuntersuchungen zurück.

Die Probanden werden für die PK-Probenahme bis ungefähr Tag 84 nachbeobachtet, wobei Serumproben zu festgelegten Zeiten entnommen werden.

Dosiseskalationen für den Arm Sicherheit (1A) werden von einer Sicherheitsüberprüfung der klinischen Anzeichen, unerwünschten Ereignisse (AEs) und Labortests (mit Ausnahme von Lipase) der vorherigen Dosiskohorte (bis Tag 7) geleitet.

Eine ähnliche Sicherheitsüberprüfung (bis Tag 7) wird auch für die äquivalente Dosis im Sicherheitsarm (1A) vor Beginn des Wirksamkeitsarms (1B) für jede angegebene Dosis durchgeführt.

Wirksamkeitsarm (1B):

Der Wirksamkeitsarm ist eine sequentielle zeitverzögerte Parallelgruppen-Studie der Phase 1B mit randomisierter, placebokontrollierter, doppelblinder Einzeldosis mit ansteigender Einzeldosis von TY014 bei mit dem YF-17D-Impfstoffstamm behandelten gesunden erwachsenen Freiwilligen.

Sicherheit, Verträglichkeit und Zeit bis zum Erreichen einer Avirämie durch negative YFV-Isolierung aus Blut bei mit dem YF-17D-Impfstoffstamm herausgeforderten gesunden erwachsenen Freiwilligen, die eine IV-Infusion von TY014 erhalten, werden bewertet.

Geeignete Probanden werden in jeder Kohorte in die TY014- oder Placebo-Gruppe randomisiert.

Die Dosiseskalation umfasst bis zu 40 gesunde Freiwillige in bis zu vier (4) Dosiskohorten:

• 2 mg/kg, N = 5 TY014 + 5 Placebos
• 5 mg/kg, N = 5 TY014 + 5 Placebos
• 10 mg/kg, N = 5 TY014 + 5 Placebos

• 20 mg/kg, N = 5 TY014 + 5 Placebos Der Wirksamkeitsarm (1B) basiert auf einem adaptiven Studiendesign, bei dem zehn (10) mit YF-17D geimpfte Probanden aus jeder Dosiskohorte 1:1 entweder TY014 oder Placebo randomisiert werden Gruppe, fünf (5) Probanden in jeder Gruppe. Nach der Verabreichung von TY014 oder Placebo werden die Sicherheit und Wirksamkeit von TY014 bei Probanden mit YF-17D-Impfstoffstamm bewertet.

  i) Wenn die aktuelle Dosis von TY014 Sicherheit, aber keine Wirksamkeit* zeigt, wird der Wirksamkeitsarm (1B) auf die nächste Dosiskohorte eskaliert.

ii) Wenn die aktuelle Dosis von TY014 sicher und wirksam ist*, wird die wirksame Dosis von TY014 festgelegt und der Wirksamkeitsarm (1B) der Studie abgeschlossen.

*Die Wirksamkeit von TY014 ist definiert als Avirämie durch Virusisolierung, die bei 100 % der geimpften Probanden innerhalb von 48 Stunden nach der Verabreichung beobachtet wird.

Die Probanden müssen etwa 96 Stunden stationär am Studienort bleiben.

Die Probanden werden am Tag –1 mit dem YF-17D-Impfstoff geimpft. Am Tag 0, 24 Stunden nach der Impfung, wird den Probanden dann TY014 oder Placebo verabreicht.

Es muss mindestens ein 20-Stunden-Intervall von den ersten zwei (2) Probanden erfolgen, die behandelt werden (1 Behandlung und 1 Placebo gleichzeitig), bevor dem dritten Probanden innerhalb jeder Kohorte eine Dosis verabreicht werden kann. Kein solches Zeitintervall ist für die Dosierung nachfolgender Probanden (ab dem vierten Probanden) innerhalb derselben Kohorte erforderlich.

Nach 96 Stunden werden die Probanden aus dem Studienzentrum entlassen und müssen zu geplanten Nachsorgeuntersuchungen zurückkehren.

PD- und PK-Messungen werden zu verschiedenen Zeitpunkten während der Studie durchgeführt. Die Probanden werden etwa bis Tag 84 nach der Dosisgabe nachbeobachtet. Proben für PD- (Serum und Urin) und PK- (Serum) Beurteilungen werden zu festgelegten Zeitpunkten entnommen.

Dosissteigerungen für den Wirksamkeitsarm (1B) werden von einer Sicherheitsüberprüfung klinischer Anzeichen, unerwünschter Ereignisse (AEs), Labortests (mit Ausnahme von Lipase) und des Vorhandenseins von Virämie (über Virusisolierung) der vorherigen Dosiskohorte (bis Tag 14). Eskalation zur nächsten Dosiskohorte (z. B. von Dosiskohorte 1 (2 mg/kg) zu Dosiskohorte 2 (5 mg/kg), von Dosiskohorte 2 (5 mg/kg) zu Dosiskohorte 3 (10 mg/kg) und von Dosiskohorte 3 (10 mg/kg) zu Dosiskohorte 4 (20 mg/kg)) wird nur durchgeführt, wenn aus vorheriger Dosiskohorte (z. Dosiskohorte 1 (2 mg/kg), Dosiskohorte 2 (5 mg/kg) bzw. Dosiskohorte 3 (10 mg/kg):

1. Sicherheit (bis Tag 14 nach der Einnahme) wurde durch eine Sicherheitsüberprüfung festgestellt, und
2. Vorhandensein von Virämie (bis zu 48 Stunden nach der Dosis) durch Virusisolierung bei einem der mit TY014 behandelten Probanden.