Безопасность и переносимость антитела против вируса желтой лихорадки (TY014) у людей
Фаза 1: первое на людях исследование однократной восходящей дозы TY014 с задержкой во времени у здоровых взрослых добровольцев (группа безопасности - 1A) и последовательное исследование с задержкой во времени, параллельная группа, рандомизированное, плацебо-контролируемое, двойное слепое исследование однократной восходящей дозы TY014 у здоровых взрослых добровольцев, инфицированных штаммом вакцины YF-17D (группа эффективности - 1B)
Желтая лихорадка — это острое вирусное геморрагическое заболевание, вызываемое вирусом желтой лихорадки (YFV), повторно возникающим арбовирусом, передаваемым тем же комаром-переносчиком (Aedes aegypti), который переносит вирус денге (DENV) и вирус Зика (ZIKV). YFV является эндемичным в тропических и субтропических районах Южной Америки и Африки, вызывая, по оценкам, 200 000 инфекций и 30 000 смертей ежегодно. В настоящее время это стало растущей проблемой общественного здравоохранения, быстро распространяющейся на два (2) континента по циклической схеме. В связи с изменением климата, глобальными путешествиями и урбанизацией, которые увеличивают вероятность быстрого распространения болезней, переносимых комарами, риск того, что YFV закрепится в Азиатско-Тихоокеанском регионе с периодическими вспышками эпидемий, остается реальной проблемой общественного здравоохранения.
Хотя в настоящее время на рынке имеется безопасная и эффективная вакцина, глобальная нехватка поставок серьезно препятствует любым усилиям по профилактике и борьбе со вспышками YFV. На сегодняшний день ни одна терапия YFV (биологическая или низкомолекулярная) не прошла клинические испытания. TY014 станет первым в мире терапевтическим средством, специально нацеленным на YFV, которое пройдет клинические испытания. Ожидается, что терапевтические моноклональные антитела можно будет вводить инфицированным пациентам, чтобы уменьшить тяжесть заболевания у пациента и его контактов.
Это фаза 1, первое исследование моноклонального антитела (mAb) TY014 YFV у человека, которое будет проводиться в двух (2) группах:
- Рука безопасности (1A): Здоровые взрослые добровольцы.
- Группа эффективности (1B): Здоровые взрослые добровольцы, зараженные вакцинным штаммом YF-17D за 24 часа до введения дозы TY014.
TY014 будет вводиться однократно посредством однократной внутривенной инфузии в течение 30 минут. Общая продолжительность участия в исследовании оценивается примерно в 114 дней с даты скрининга.
Основными целями этого исследования являются: (а) оценка безопасности TY014 у здоровых взрослых добровольцев и (б) оценка безопасности TY014 у здоровых взрослых добровольцев, зараженных штаммом вакцины YF-17D. Также будет оцениваться процент авиремии у субъектов, зараженных штаммом вакцины YF-17D, в течение 48 часов после внутривенного введения TY014.
Обзор исследования
Статус
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Предохранительный рычаг (1A):
Safety Arm — это первое на людях исследование однократной восходящей дозы TY014 с задержкой во времени на здоровых взрослых добровольцах фазы 1A.
Будут оцениваться безопасность, переносимость и фармакокинетика TY014. Повышение дозы будет включать 27 здоровых добровольцев в пяти (5) когортах доз:
- 0,5 мг/кг, N = 2 TY014 + 5 плацебо
- 2 мг/кг, N = 5 TY014
- 5 мг/кг, N = 5 TY014
- 10 мг/кг, N = 5 TY014
- 20 мг/кг, N = 5. TY014 Субъекты должны находиться в стационаре в центре испытаний примерно 72 часа.
Повышение дозы будет определяться обзором безопасности клинических признаков, нежелательных явлений (НЯ) и лабораторных тестов (за исключением липазы) в предыдущей группе (до 48 часов после введения дозы для когорты 1 и до 7-го дня после введения дозы). для когорт 2-5).
Минимум 20-часовой интервал от первого введения дозы субъекту лечения TY014 должен иметь место до того, как второму субъекту лечения TY014 можно будет ввести дозу в каждой когорте. Такой временной интервал не требуется для дозирования последующих субъектов лечения TY014 (третьего субъекта и далее) в той же когорте, а также для дозирования плацебо в дозовой когорте 1 (т.е. все пять плацебо можно принимать одновременно).
Через 72 часа субъекты будут выписаны из испытательного центра и вернутся для запланированных последующих посещений.
Субъекты будут находиться под наблюдением примерно до 84-го дня для отбора проб фармакокинетики, при этом образцы сыворотки берутся в определенное время.
Повышение дозы для группы безопасности (1A) будет определяться обзором безопасности клинических признаков, нежелательных явлений (НЯ) и лабораторных тестов (за исключением липазы) в когорте с предшествующей дозой (до дня 7).
Аналогичная проверка безопасности (до 7-го дня) также будет завершена для эквивалентной дозы в группе безопасности (1A) перед началом группы эффективности (1B) для каждой указанной дозы.
Группа эффективности (1B):
Группа эффективности представляет собой исследование фазы 1B с последовательным лагированием, в параллельных группах, рандомизированное, плацебо-контролируемое, двойное слепое исследование с однократной возрастающей дозой TY014 у здоровых взрослых добровольцев, инфицированных штаммом вакцины YF-17D.
Будут оцениваться безопасность, переносимость и время для достижения авиремии за счет отрицательного выделения YFV из крови у здоровых взрослых добровольцев, зараженных вакцинным штаммом YF-17D, при внутривенном вливании TY014.
Подходящие субъекты будут рандомизированы в группу TY014 или группу плацебо в каждой когорте.
Повышение дозы будет включать до 40 здоровых добровольцев в четырех (4) когортах доз:
- 2 мг/кг, N = 5 TY014 + 5 плацебо
- 5 мг/кг, N = 5 TY014 + 5 плацебо
- 10 мг/кг, N = 5 TY014 + 5 плацебо
Группа эффективности 20 мг/кг, N = 5 TY014 + 5 плацебо (1B) будет основана на адаптивном дизайне испытания, при этом десять (10) вакцинированных YF-17D субъектов из каждой группы доз будут рандомизированы 1:1 либо в группу TY014, либо в группу плацебо. группа, пять (5) предметов в каждой группе. После введения TY014 или плацебо будет оцениваться безопасность и эффективность TY014 у субъектов, зараженных вакцинным штаммом YF-17D.
i) Если текущая доза TY014 демонстрирует безопасность, но не эффективность*, группа эффективности (1B) будет повышена до следующей когорты доз.
ii) Если текущая доза TY014 безопасна и эффективна*, устанавливается эффективная доза TY014 и завершается группа эффективности (1B) испытания.
*Эффективность TY014 определяется как авиремия путем выделения вируса, наблюдаемая у 100% вакцинированных субъектов в течение 48 часов после введения дозы.
Субъекты должны будут находиться в стационаре на испытательном полигоне примерно 96 часов.
Субъекты будут вакцинированы вакциной YF-17D в день -1. В день 0, через 24 часа после вакцинации, субъектам затем вводят TY014 или плацебо.
Минимум 20-часовой интервал между первыми двумя (2) субъектами дозирования (одновременно 1 лечение и 1 плацебо) должен иметь место, прежде чем третий субъект может быть дозирован в каждой когорте. Такой временной интервал не требуется для дозирования последующих субъектов (четвертый субъект и далее) в той же когорте.
Через 96 часов субъекты будут выписаны из испытательного центра и должны вернуться для запланированных последующих посещений.
Измерения PD и PK будут проводиться в различные моменты времени на протяжении всего исследования. Субъекты будут находиться под наблюдением примерно до 84 дня после введения дозы. Образцы для оценки PD (сыворотка и моча) и PK (сыворотка) будут взяты в определенные моменты времени.
Повышение дозы для группы эффективности (1B) будет определяться обзором безопасности клинических признаков, нежелательных явлений (НЯ), лабораторных тестов (за исключением липазы) и наличия виремии (посредством выделения вируса) в когорте, получавшей предыдущую дозу (до дня 14). Переход к следующей группе доз (например, из группы доз 1 (2 мг/кг) в группу доз 2 (5 мг/кг), из группы доз 2 (5 мг/кг) в группу доз 3 (10 мг/кг) и от когорты дозировки 3 (10 мг/кг) к когорте дозировки 4 (20 мг/кг)) будет проводиться только в том случае, если из когорты предыдущей дозы (например, группа доз 1 (2 мг/кг), группа доз 2 (5 мг/кг) и группа доз 3 (10 мг/кг) соответственно):
- безопасность (до 14-го дня после введения дозы) была установлена в результате анализа безопасности, и
- наличие виремии (до 48 часов после введения дозы) посредством выделения вируса у любого из субъектов, получавших TY014.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Singapore, Сингапур, 169608
- Singhealth Investigational Medicine Unit
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- Здоровые взрослые добровольцы в возрасте от 21 до 50 лет, мужчины или женщины.
- Субъекты с отрицательным результатом на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg) и вирус гепатита С (ВГС)
- Субъекты, которые не были вакцинированы или ранее контактировали с вирусом желтой лихорадки (ЖЛП)
- Субъекты, которые не путешествовали в Центральную Америку, Южную Америку, Африку или любые другие эндемичные по ЖЛ страны и не планируют посещать Центральную Америку, Южную Америку, Африку или любые другие эндемичные по ЖЛ страны в ближайшие шесть (6) месяцев.
- Субъекты, которые желают соблюдать требования протокола исследования, посещать запланированные визиты и предоставлять себе на время исследования доступ к постоянным средствам телефонной связи, которые могут быть, помимо прочего, дома или в работа через стационарный или мобильный
- Субъекты, которые дают письменное информированное согласие, одобренное Советом по этике, управляющим сайтом
- Удовлетворительная исходная медицинская оценка по результатам медицинского осмотра и стабильное состояние здоровья. Нормальные лабораторные значения должны быть в пределах нормального диапазона оцениваемого участка или иметь незначительные отклонения, которые считаются клинически незначимыми по оценке исследователя и приемлемыми для включения в исследование. Стабильное состояние здоровья определяется как отсутствие явления со здоровьем, подпадающего под определение серьезного нежелательного явления.
- Доступная вена на предплечье для забора крови
- Субъекты женского пола детородного возраста могут быть включены в исследование, если у них отрицательный результат анализа мочи на беременность в день скрининга и в день поступления.
- Субъекты женского пола недетородного возраста из-за хирургической стерилизации (гистерэктомия или двусторонняя овариэктомия или перевязка маточных труб) или менопаузы. Субъекты в постменопаузе должны иметь естественную (спонтанную) аменорею не менее 12 месяцев.
- И мужчины (если у него есть партнерша с детородным потенциалом), и женщины (с детородным потенциалом) должны согласиться использовать адекватные и надежные меры контрацепции (например, спермициды, презервативы, противозачаточные таблетки и т. д.) или практиковать воздержание на протяжении всего исследования (до 84 дней после введения дозы)
Критерий исключения:
- Наличие острой инфекции в предшествующие 14 дней, или наличие температуры ≥ 38,0 ˚C (оценка оральной или тимпанальной температуры), или острые симптомы более чем «легкой» степени тяжести в запланированную дату госпитализации
- Наличие в анамнезе тяжелой лекарственной и/или пищевой аллергии и/или известной аллергии на исследуемый продукт или его компоненты
- Субъект женского пола, беременный или кормящий грудью
- История или наличие сердечно-сосудистых, респираторных, печеночных, почечных, желудочно-кишечных, нейропсихиатрических или иммунодепрессивных расстройств
- Доказательства клинически значимой анемии (HB < 10 г/дл) или любого другого серьезного активного гематологического заболевания, или сдача крови > 450 мл в течение последних трех (3) месяцев
- Доказательства злоупотребления психоактивными веществами или предыдущего злоупотребления психоактивными веществами
- Участие или запланированное участие в исследовании, связанном с введением исследуемого соединения в течение последних четырех (4) месяцев или в течение этого периода исследования.
- Получение иммуноглобулинов и/или любых продуктов крови в течение девяти (9) месяцев после включения в исследование или запланированное введение любого из этих продуктов в течение периода исследования
- Введение любой лицензированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы исследуемой вакцины.
- История любой реакции на моноклональные антитела
- Любое состояние, которое, по мнению исследователя, усложнило бы или поставило бы под угрозу исследование или благополучие субъекта
- Как мужчины (если у него есть партнер детородного возраста), так и женщины (детородного возраста), которые не желают использовать адекватную контрацепцию или практиковать воздержание на протяжении всего исследования (до 84 дней после введения дозы).
Только рука эффективности (1B):
Субъекты, соответствующие любому из следующих критериев, будут исключены из исследования:
- Запланированные поездки в Центральную Америку, Южную Америку, Африку или любые другие страны, эндемичные по ЖЛК, в течение следующих шести (6) месяцев.
- Заболевания вилочковой железы в анамнезе.
- Диагноз рака или лечение рака за три (3) года до скрининга.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Двойной
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Рука безопасности - 0,5 мг/кг
Субъекту введут 0,5 мг/кг TY014 посредством внутривенного вливания в течение 30 минут.
|
TY014 Инъекция, (100 мг/5 мл/флакон), вирус желтой лихорадки (YFV), моноклональные антитела (mAb)
|
|
Плацебо Компаратор: Рука безопасности - плацебо
Субъекту будет введен 0,9% физиологический раствор путем внутривенного вливания в течение 30 минут.
|
Плацебо
|
|
Экспериментальный: Рука безопасности - 2 мг/кг
Субъекту введут 2 мг/кг TY014 посредством внутривенного вливания в течение 30 минут.
|
TY014 Инъекция, (100 мг/5 мл/флакон), вирус желтой лихорадки (YFV), моноклональные антитела (mAb)
|
|
Экспериментальный: Рука безопасности - 5 мг/кг
Субъекту введут 5 мг/кг TY014 посредством внутривенного вливания в течение 30 минут.
|
TY014 Инъекция, (100 мг/5 мл/флакон), вирус желтой лихорадки (YFV), моноклональные антитела (mAb)
|
|
Экспериментальный: Рука безопасности - 10 мг/кг
Субъекту введут 10 мг/кг TY014 посредством внутривенного вливания в течение 30 минут.
|
TY014 Инъекция, (100 мг/5 мл/флакон), вирус желтой лихорадки (YFV), моноклональные антитела (mAb)
|
|
Экспериментальный: Рука безопасности - 20 мг/кг
Субъекту введут 20 мг/кг TY014 посредством внутривенного вливания в течение 30 минут.
|
TY014 Инъекция, (100 мг/5 мл/флакон), вирус желтой лихорадки (YFV), моноклональные антитела (mAb)
|
|
Экспериментальный: Эффективность Arm - 2 мг/кг
Субъекту вводят 2 мг/кг TY014 посредством внутривенной инфузии в течение 30 минут через 24 часа после вакцинации против желтой лихорадки.
|
TY014 Инъекция, (100 мг/5 мл/флакон), вирус желтой лихорадки (YFV), моноклональные антитела (mAb)
|
|
Плацебо Компаратор: Группа эффективности — 2 мг/кг плацебо
Субъекту будет вводиться 0,9% физиологический раствор посредством внутривенной инфузии в течение 30 минут через 24 часа после вакцинации против желтой лихорадки.
|
Плацебо
|
|
Экспериментальный: Эффективность Arm - 5 мг/кг
Субъекту вводят 5 мг/кг TY014 посредством внутривенной инфузии в течение 30 минут через 24 часа после вакцинации против желтой лихорадки.
|
TY014 Инъекция, (100 мг/5 мл/флакон), вирус желтой лихорадки (YFV), моноклональные антитела (mAb)
|
|
Плацебо Компаратор: Группа эффективности — 5 мг/кг плацебо
Субъекту будет вводиться 0,9% физиологический раствор посредством внутривенной инфузии в течение 30 минут через 24 часа после вакцинации против желтой лихорадки.
|
Плацебо
|
|
Экспериментальный: Эффективность рука - 10 мг/кг
Субъекту вводят 10 мг/кг TY014 посредством внутривенной инфузии в течение 30 минут через 24 часа после вакцинации против желтой лихорадки.
|
TY014 Инъекция, (100 мг/5 мл/флакон), вирус желтой лихорадки (YFV), моноклональные антитела (mAb)
|
|
Плацебо Компаратор: Группа эффективности — 10 мг/кг плацебо
Субъекту будет вводиться 0,9% физиологический раствор посредством внутривенной инфузии в течение 30 минут через 24 часа после вакцинации против желтой лихорадки.
|
Плацебо
|
|
Экспериментальный: Эффективность рука - 20 мг/кг
Субъекту вводят 20 мг/кг TY014 посредством внутривенной инфузии в течение 30 минут через 24 часа после вакцинации против желтой лихорадки.
|
TY014 Инъекция, (100 мг/5 мл/флакон), вирус желтой лихорадки (YFV), моноклональные антитела (mAb)
|
|
Плацебо Компаратор: Группа эффективности — 20 мг/кг плацебо
Субъекту будет вводиться 0,9% физиологический раствор посредством внутривенной инфузии в течение 30 минут через 24 часа после вакцинации против желтой лихорадки.
|
Плацебо
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Частота возникновения нежелательных явлений, связанных с лечением (безопасность и переносимость)
Временное ограничение: 84 дня
|
Наличие или отсутствие инфузионных реакций (гиперчувствительность/анафилаксия/и др.) в когортах доз.
|
84 дня
|
|
Процент авиремии после лечения (только группа эффективности)
Временное ограничение: 14 дней
|
Процент здоровых взрослых добровольцев, зараженных штаммом вакцины YF-17D, у которых наблюдается авиремия в результате выделения вируса в течение 48 часов после внутривенного вливания TY014
|
14 дней
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Максимальная концентрация (Cmax) — фармакокинетическая оценка
Временное ограничение: 84 дня
|
Постоянный мониторинг уровней антител в сыворотке субъектов в различные моменты времени, как указано ниже, поможет выяснить максимальную концентрацию (Cmax) TY014 в сыворотке человека.
|
84 дня
|
|
Время достижения максимальной концентрации (Tmax) — фармакокинетическая оценка
Временное ограничение: 84 дня
|
Постоянный мониторинг уровней антител в сыворотке субъектов в различные моменты времени, как указано ниже, поможет выяснить время достижения максимальной концентрации (Tmax) TY014 в сыворотке человека.
|
84 дня
|
|
Площадь под кривой, экстраполированной до бесконечности (AUC0-∞) — фармакокинетическая оценка
Временное ограничение: 84 дня
|
Постоянный мониторинг уровней антител в сыворотке субъектов в различные моменты времени, как указано ниже, поможет выяснить площадь под кривой, экстраполированной до бесконечности (AUC0-∞) TY014.
|
84 дня
|
|
AUC, рассчитанная от времени приема до последней измеримой концентрации (AUC0-последняя) — фармакокинетическая оценка
Временное ограничение: 84 дня
|
Постоянный мониторинг уровней антител в сыворотке субъектов в различные моменты времени, как указано ниже, поможет выяснить AUC, рассчитанную от времени введения до последней измеримой концентрации (AUC0-последняя) TY014.
|
84 дня
|
|
Период полувыведения (t1/2) – фармакокинетическая оценка
Временное ограничение: 84 дня
|
Постоянный мониторинг уровней антител в сыворотке субъектов в различные моменты времени, как указано ниже, поможет выяснить период полувыведения (t1/2) TY014 в сыворотке человека.
|
84 дня
|
|
Объем распределения (Vd) - фармакокинетическая оценка
Временное ограничение: 84 дня
|
Постоянный мониторинг уровней антител в сыворотке субъектов в различные моменты времени, как указано ниже, поможет выяснить объем распределения (Vd) TY014 в сыворотке человека.
|
84 дня
|
|
Клиренс [CL] — фармакокинетическая оценка
Временное ограничение: 84 дня
|
Постоянный мониторинг уровней антител в сыворотке субъектов в различные моменты времени, как указано ниже, поможет выяснить клиренс [CL] TY014 в сыворотке человека.
|
84 дня
|
|
Снижение вирусной нагрузки (только для группы Efficacy Arm)
Временное ограничение: 84 дня
|
Оценить снижение вирусной нагрузки YFV в крови с помощью количественной полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой (qRT-PCR) у здоровых взрослых добровольцев, зараженных штаммом вакцины YF-17D, при внутривенном вливании TY014.
|
84 дня
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Публикации и полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- YFT-001
- CTA1800118 (Другой идентификатор: Health Sciences Authority of Singapore)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .