Seguridad y tolerabilidad de un anticuerpo contra el virus de la fiebre amarilla (TY014) en humanos
Primer estudio de fase 1 en seres humanos, de dosis única ascendente, con intervalo de tiempo, de TY014 en voluntarios adultos sanos (grupo de seguridad - 1A) y estudio de dosis única ascendente secuencial con intervalo de tiempo, de grupos paralelos, aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego de TY014 en voluntarios adultos sanos desafiados con la cepa de la vacuna YF-17D (brazo de eficacia - 1B)
La fiebre amarilla es una enfermedad hemorrágica viral aguda causada por el virus de la fiebre amarilla (YFV), un arbovirus reemergente transmitido por el mismo mosquito vector (Aedes aegypti) que transmite el virus del dengue (DENV) y el virus Zika (ZIKV). El YFV es endémico en áreas tropicales y subtropicales de América del Sur y África, y causa unas 200 000 infecciones y 30 000 muertes al año. Ahora se ha convertido en un problema de salud pública creciente, extendiéndose rápidamente a lo largo de los dos (2) continentes en un patrón cíclico. Con el cambio climático, los viajes globales y la urbanización, que aumentan la posibilidad de que las enfermedades transmitidas por mosquitos se propaguen rápidamente, el riesgo de que el YFV establezca su posición en la región de Asia y el Pacífico con brotes epidémicos periódicos sigue siendo un verdadero problema de salud pública.
Aunque actualmente existe una vacuna segura y eficaz disponible en el mercado, la escasez mundial de suministros ha obstaculizado gravemente cualquier esfuerzo en la prevención y el control de los brotes de YFV. Hasta la fecha, ninguna terapia YFV (biológica o de molécula pequeña) ha avanzado a ensayos clínicos. TY014 será el primer tratamiento en el mundo, dirigido específicamente a YFV, para ingresar a ensayos clínicos. Se anticipa que podría administrarse un anticuerpo monoclonal terapéutico a los casos infectados para reducir la gravedad de la enfermedad en el paciente y sus contactos.
Este es un estudio de Fase 1, primero en humanos TY014, anticuerpo monoclonal (mAb) YFV, que se llevará a cabo en dos (2) brazos:
- Brazo de seguridad (1A): voluntarios adultos sanos
- Grupo de eficacia (1B): voluntarios adultos sanos expuestos a la cepa de la vacuna YF-17D 24 horas antes de la dosificación de TY014
TY014 se administrará una vez a través de una única infusión IV durante 30 minutos. La duración total de la participación en el estudio se estima en aproximadamente 114 días a partir de la fecha de la selección.
Los principales objetivos de este estudio son: (a) evaluar la seguridad de TY014 en voluntarios adultos sanos y (b) evaluar la seguridad de TY014 en voluntarios adultos sanos expuestos a la cepa de la vacuna YF-17D. También se evaluará el porcentaje de aviremia de sujetos expuestos a la cepa de la vacuna YF-17D dentro de las 48 horas posteriores a la infusión IV de TY014.
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Brazo de Seguridad (1A):
Safety Arm es un estudio de fase 1A de TY014, primero en humanos, de dosis única ascendente, con retraso en el tiempo, en voluntarios adultos sanos.
Se evaluarán la seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de TY014. El aumento de dosis incluirá a 27 voluntarios sanos en cinco (5) cohortes de dosis:
- 0,5 mg/kg, N = 2 TY014 + 5 Placebos
- 2 mg/kg, N = 5 TY014
- 5 mg/kg, N = 5 TY014
- 10 mg/kg, N = 5 TY014
- 20 mg/kg, N = 5 TY014 Se requerirá que los sujetos permanezcan hospitalizados en el sitio del ensayo durante aproximadamente 72 horas.
Los aumentos de dosis se guiarán por una revisión de seguridad de los signos clínicos, los eventos adversos (EA) y las pruebas de laboratorio (excluyendo la lipasa) del grupo anterior (hasta 48 horas después de la dosis para la cohorte 1 y hasta el día 7 después de la dosis). para las cohortes 2 - 5).
Debe transcurrir un intervalo mínimo de 20 horas desde la primera dosificación del sujeto en tratamiento con TY014 antes de que se pueda dosificar al segundo sujeto en tratamiento con TY014 dentro de cada cohorte. No se requerirá dicho intervalo de tiempo para la dosificación de sujetos de tratamiento posteriores con TY014 (del tercer sujeto en adelante) dentro de la misma cohorte, así como la dosificación de Placebo en la cohorte de dosis 1 (es decir, los cinco placebos se pueden dosificar al mismo tiempo).
Después de 72 horas, los sujetos serán dados de alta del sitio de prueba y regresarán para las visitas de seguimiento programadas.
Se hará un seguimiento de los sujetos hasta aproximadamente el día 84 para obtener muestras farmacocinéticas, y se tomarán muestras de suero en momentos específicos.
Los aumentos de dosis para el brazo de seguridad (1A) se guiarán por una revisión de seguridad de los signos clínicos, los eventos adversos (EA) y las pruebas de laboratorio (excluyendo la lipasa) de la cohorte de dosis anterior (hasta el día 7).
También se completará una revisión de seguridad similar (hasta el día 7) para la dosis equivalente en el grupo de seguridad (1A) antes del comienzo del grupo de eficacia (1B) para cada dosis especificada.
Brazo de eficacia (1B):
El brazo de eficacia es un estudio de fase 1B secuencial con intervalo de tiempo, de grupos paralelos, aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, de dosis única ascendente de TY014 en voluntarios adultos sanos desafiados con la cepa de la vacuna YF-17D.
Se evaluará la seguridad, la tolerabilidad y el tiempo para lograr la aviremia a través del aislamiento negativo de YFV de la sangre en voluntarios adultos sanos desafiados con la cepa de la vacuna YF-17D cuando se les administre una infusión IV de TY014.
Los sujetos elegibles serán aleatorizados en TY014 o Grupo Placebo en cada cohorte.
El aumento de dosis incluirá hasta 40 voluntarios sanos en hasta cuatro (4) cohortes de dosis:
- 2 mg/kg, N = 5 TY014 + 5 Placebos
- 5 mg/kg, N = 5 TY014 + 5 Placebos
- 10 mg/kg, N = 5 TY014 + 5 Placebos
20 mg/kg, N = 5 TY014 + 5 Placebos Eficacy Arm (1B) se basará en un diseño de ensayo adaptativo, con diez (10) sujetos vacunados con YF-17D de cada cohorte de dosis que se aleatorizarán 1:1 en TY014 o Placebo grupo, cinco (5) sujetos en cada grupo. Después de la administración de TY014 o placebo, se evaluará la seguridad y eficacia de TY014 en sujetos expuestos a la cepa de la vacuna YF-17D.
i) Si la dosis actual de TY014 muestra seguridad pero no eficacia*, el brazo de eficacia (1B) escalará a la siguiente cohorte de dosis.
ii) Si la dosis actual de TY014 es segura y eficaz*, se establece la dosis eficaz de TY014 y se completa el brazo de eficacia (1B) del ensayo.
*La eficacia de TY014 se define como la observación de aviremia por aislamiento del virus en el 100 % de los sujetos vacunados dentro de las 48 horas posteriores a la administración de la dosis.
Se requerirá que los sujetos permanezcan hospitalizados en el sitio del ensayo durante aproximadamente 96 horas.
Los sujetos serán vacunados con la vacuna YF-17D el día -1. En el Día 0, 24 horas después de la vacunación, a los sujetos se les administrará TY014 o Placebo.
Debe haber un intervalo mínimo de 20 horas desde la dosificación de los primeros dos (2) sujetos (1 tratamiento y 1 placebo al mismo tiempo) antes de que se pueda dosificar al tercer sujeto dentro de cada cohorte. No se requerirá dicho intervalo de tiempo para la dosificación de sujetos posteriores (cuarto sujeto en adelante) dentro de la misma cohorte.
Después de 96 horas, los sujetos serán dados de alta del sitio del ensayo y deberán regresar para las visitas de seguimiento programadas.
Las mediciones de PD y PK se realizarán en varios momentos a lo largo del estudio. Los sujetos serán seguidos hasta aproximadamente el día 84 después de la dosis. Las muestras para las evaluaciones de PD (suero y orina) y PK (suero) se tomarán en puntos de tiempo específicos.
Los aumentos de dosis para el brazo de eficacia (1B) se guiarán por una revisión de seguridad de los signos clínicos, los eventos adversos (AA), las pruebas de laboratorio (excluyendo la lipasa) y la presencia de viremia (a través del aislamiento del virus) de la cohorte de dosis anterior (hasta el día 14). Paso a la siguiente cohorte de dosis (p. ej., de la cohorte de dosis 1 (2 mg/kg) a la cohorte de dosis 2 (5 mg/kg), de la cohorte de dosis 2 (5 mg/kg) a la cohorte de dosis 3 (10 mg/kg) y de la cohorte de dosis 3 (10 mg/kg) a la cohorte de dosis 4 (20 mg/kg) solo se realizará si de la cohorte de dosis anterior (p. cohorte de dosis 1 (2 mg/kg), cohorte de dosis 2 (5 mg/kg) y cohorte de dosis 3 (10 mg/kg) respectivamente):
- la seguridad (hasta el día 14 después de la dosis) se ha establecido a través de una revisión de seguridad, y
- presencia de viremia (hasta 48 horas después de la dosis) a través del aislamiento del virus en cualquiera de los sujetos tratados con TY014.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
-
Singapore, Singapur, 169608
- Singhealth Investigational Medicine Unit
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Voluntarios adultos sanos, de 21 a 50 años, hombres o mujeres
- Sujetos negativos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) y el virus de la hepatitis C (VHC)
- Sujetos que no hayan sido vacunados o hayan estado expuestos previamente al virus de la fiebre amarilla (YFV)
- Sujetos que no tienen antecedentes de viajes a América Central, América del Sur, África o cualquier otro país endémico de YF, y no tienen planes de visitar América Central, América del Sur, África o cualquier otro país endémico de YF en los próximos seis (6) meses
- Sujetos que estén dispuestos a cumplir con los requisitos del protocolo del estudio, asistir a visitas programadas y estar disponibles durante la duración del estudio con acceso a un medio constante de contacto telefónico, que puede ser, entre otros, en casa o en trabajo a través de teléfono fijo o móvil
- Sujetos que dan su consentimiento informado por escrito aprobado por la Junta de Revisión Ética que rige el sitio
- Evaluación médica inicial satisfactoria evaluada mediante un examen físico y un estado de salud estable. Los valores normales de laboratorio deben estar dentro del rango normal del sitio de evaluación o mostrar variaciones menores que no se consideren clínicamente significativas a juicio del investigador y aceptables para ingresar al estudio. Un estado de salud estable se define como la ausencia de un evento de salud que satisfaga la definición de un evento adverso grave.
- Vena accesible en el antebrazo para extracción de sangre.
- Las mujeres en edad fértil pueden inscribirse en el estudio si tienen pruebas de embarazo en orina negativas el día de la selección y el día de la admisión.
- Mujeres en edad fértil debido a esterilización quirúrgica (histerectomía u ooforectomía bilateral o ligadura de trompas) o menopausia. Los sujetos posmenopáusicos deben haber tenido al menos 12 meses de amenorrea natural (espontánea)
- Tanto los hombres (si tiene una pareja en edad fértil) como las mujeres (en edad fértil) deben estar de acuerdo en utilizar medidas anticonceptivas adecuadas y fiables (p. espermicidas, condones, píldoras anticonceptivas, etc.) o practicar la abstinencia durante la duración del estudio (hasta 84 días después de la dosificación)
Criterio de exclusión:
- Presencia de infección aguda en los 14 días anteriores, o presencia de temperatura ≥ 38,0 ˚C (evaluación de la temperatura oral o timpánica), o síntomas agudos de gravedad superior a "leve" en la fecha programada de ingreso
- Antecedentes de alergias graves a medicamentos y/o alimentos y/o alergias conocidas al producto de prueba o a sus componentes
- Sujeto femenino que está embarazada o amamantando
- Antecedentes o presencia de trastornos cardiovasculares, respiratorios, hepáticos, renales, gastrointestinales, neuropsiquiátricos o inmunosupresores
- Evidencia de anemia clínicamente significativa (HB < 10 g/dL) o cualquier otra enfermedad hematológica activa significativa, o haber donado > 450 mL de sangre en los últimos tres (3) meses
- Evidencia de abuso de sustancias o abuso de sustancias anterior
- Participación o participación planificada en un estudio que involucre la administración de un compuesto en investigación en los últimos cuatro (4) meses o durante este período de estudio
- Recepción de inmunoglobulinas y/o cualquier producto sanguíneo dentro de los nueve (9) meses posteriores a la inscripción en el estudio o administración planificada de cualquiera de estos productos durante el período del estudio
- Administración de cualquier vacuna autorizada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de la vacuna del estudio.
- Antecedentes de alguna reacción a anticuerpos monoclonales.
- Cualquier condición que, en opinión del Investigador, complicaría o comprometería el estudio o el bienestar del sujeto
- Tanto hombres (si tiene una pareja en edad fértil) como mujeres (en edad fértil) que no estén dispuestos a usar métodos anticonceptivos adecuados o a practicar la abstinencia durante la duración del estudio (hasta 84 días después de la administración de la dosis)
Solo brazo de eficacia (1B):
Los sujetos que cumplan con cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos del estudio:
- Viajes planificados a América Central, América del Sur, África o cualquier otro país endémico de YFV en los próximos seis (6) meses
- Antecedentes de enfermedad de la glándula del timo.
- Diagnosticado con cáncer o en tratamiento para cáncer con los tres (3) años anteriores a la selección.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Doble
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
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Experimental: Brazo de seguridad - 0,5 mg/kg
Al sujeto se le administrará 0,5 mg/kg de TY014 mediante infusión IV durante un período de 30 minutos.
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TY014 Inyección, (100 mg/5 ml/vial), anticuerpo monoclonal (mAb) contra el virus de la fiebre amarilla (YFV)
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Comparador de placebos: Brazo de seguridad - Placebo
Al sujeto se le administrará solución salina al 0,9 % mediante infusión IV durante un período de 30 minutos.
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Placebo
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Experimental: Brazo de seguridad - 2 mg/kg
Al sujeto se le administrará 2 mg/kg de TY014 mediante infusión IV durante un período de 30 minutos.
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TY014 Inyección, (100 mg/5 ml/vial), anticuerpo monoclonal (mAb) contra el virus de la fiebre amarilla (YFV)
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Experimental: Brazo de seguridad - 5 mg/kg
Al sujeto se le administrará 5 mg/kg de TY014 mediante infusión IV durante un período de 30 minutos.
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TY014 Inyección, (100 mg/5 ml/vial), anticuerpo monoclonal (mAb) contra el virus de la fiebre amarilla (YFV)
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Experimental: Brazo de seguridad - 10 mg/kg
Al sujeto se le administrará 10 mg/kg de TY014 mediante infusión IV durante un período de 30 minutos.
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TY014 Inyección, (100 mg/5 ml/vial), anticuerpo monoclonal (mAb) contra el virus de la fiebre amarilla (YFV)
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Experimental: Brazo de seguridad - 20 mg/kg
Al sujeto se le administrarán 20 mg/kg de TY014 mediante infusión IV durante un período de 30 minutos.
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TY014 Inyección, (100 mg/5 ml/vial), anticuerpo monoclonal (mAb) contra el virus de la fiebre amarilla (YFV)
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Experimental: Brazo de eficacia - 2 mg/kg
Al sujeto se le administrarán 2 mg/kg de TY014 mediante infusión IV durante un período de 30 minutos 24 horas después de la vacunación con YF.
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TY014 Inyección, (100 mg/5 ml/vial), anticuerpo monoclonal (mAb) contra el virus de la fiebre amarilla (YFV)
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Comparador de placebos: Brazo de eficacia - 2 mg/kg Placebo
Al sujeto se le administrará solución salina al 0,9 % mediante infusión IV durante un período de 30 minutos 24 horas después de la vacunación contra la fiebre amarilla.
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Placebo
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Experimental: Brazo de eficacia - 5 mg/kg
Al sujeto se le administrarán 5 mg/kg de TY014 mediante infusión IV durante un período de 30 minutos 24 horas después de la vacunación con YF.
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TY014 Inyección, (100 mg/5 ml/vial), anticuerpo monoclonal (mAb) contra el virus de la fiebre amarilla (YFV)
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Comparador de placebos: Brazo de eficacia - 5 mg/kg Placebo
Al sujeto se le administrará solución salina al 0,9 % mediante infusión IV durante un período de 30 minutos 24 horas después de la vacunación contra la fiebre amarilla.
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Placebo
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Experimental: Brazo de eficacia - 10 mg/kg
Al sujeto se le administrará 10 mg/kg de TY014 mediante infusión IV durante un período de 30 minutos 24 horas después de la vacunación con YF.
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TY014 Inyección, (100 mg/5 ml/vial), anticuerpo monoclonal (mAb) contra el virus de la fiebre amarilla (YFV)
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Comparador de placebos: Brazo de eficacia - 10 mg/kg Placebo
Al sujeto se le administrará solución salina al 0,9 % mediante infusión IV durante un período de 30 minutos 24 horas después de la vacunación contra la fiebre amarilla.
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Placebo
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Experimental: Brazo de eficacia - 20 mg/kg
Al sujeto se le administrarán 20 mg/kg de TY014 mediante infusión IV durante un período de 30 minutos 24 horas después de la vacunación con YF.
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TY014 Inyección, (100 mg/5 ml/vial), anticuerpo monoclonal (mAb) contra el virus de la fiebre amarilla (YFV)
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Comparador de placebos: Brazo de eficacia - 20 mg/kg Placebo
Al sujeto se le administrará solución salina al 0,9 % mediante infusión IV durante un período de 30 minutos 24 horas después de la vacunación contra la fiebre amarilla.
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Placebo
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Incidencia de eventos adversos emergentes del tratamiento (seguridad y tolerabilidad)
Periodo de tiempo: 84 días
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Presencia o ausencia de reacción a la infusión (hipersensibilidad/anafilaxia/etc.) en cohortes de dosis.
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84 días
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Porcentaje de aviremia posterior al tratamiento (solo brazo de eficacia)
Periodo de tiempo: 14 dias
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Porcentaje de voluntarios adultos sanos desafiados con la cepa de la vacuna YF-17D que muestran aviremia a través del aislamiento del virus dentro de las 48 horas posteriores a la administración de una infusión IV de TY014
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14 dias
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Concentración máxima (Cmax) - Evaluación farmacocinética
Periodo de tiempo: 84 días
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El control constante de los niveles de anticuerpos en los sueros de los sujetos a través de varios puntos de tiempo, como se indica a continuación, ayudaría a dilucidar la concentración máxima (Cmax) de TY014 en el suero humano.
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84 días
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Tiempo hasta la concentración máxima (Tmax) - Evaluación farmacocinética
Periodo de tiempo: 84 días
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El control constante de los niveles de anticuerpos en los sueros de los sujetos a través de varios puntos de tiempo, como se indica a continuación, ayudaría a dilucidar el tiempo hasta la concentración máxima (Tmax) de TY014 en el suero humano.
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84 días
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Área bajo la curva extrapolada al infinito (AUC0-∞) - Evaluación farmacocinética
Periodo de tiempo: 84 días
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El control constante de los niveles de anticuerpos en los sueros de los sujetos a través de varios puntos de tiempo, como se indica a continuación, ayudaría a dilucidar el área bajo la curva extrapolada al infinito (AUC0-∞) de TY014.
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84 días
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AUC calculada desde el momento de la administración hasta la última concentración medible (AUC0-última) - Evaluación farmacocinética
Periodo de tiempo: 84 días
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El control constante de los niveles de anticuerpos en los sueros de los sujetos a través de varios puntos de tiempo, como se indica a continuación, ayudaría a dilucidar el AUC calculado desde el momento de la administración hasta la última concentración medible (AUC0-última) de TY014.
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84 días
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Semivida (t1/2) - Evaluación farmacocinética
Periodo de tiempo: 84 días
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El control constante de los niveles de anticuerpos en los sueros de los sujetos a través de varios puntos de tiempo, como se indica a continuación, ayudaría a dilucidar la vida media (t1/2) de TY014 en el suero humano.
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84 días
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Volumen de distribución (Vd) - Evaluación farmacocinética
Periodo de tiempo: 84 días
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El control constante de los niveles de anticuerpos en los sueros de los sujetos a través de varios puntos de tiempo, como se indica a continuación, ayudaría a dilucidar el volumen de distribución (Vd) de TY014 en el suero humano.
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84 días
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Aclaramiento [CL] - Evaluación farmacocinética
Periodo de tiempo: 84 días
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El control constante de los niveles de anticuerpos en los sueros de los sujetos a través de varios puntos de tiempo, como se indica a continuación, ayudaría a dilucidar la eliminación [CL] de TY014 en el suero humano.
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84 días
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Reducción de carga viral (solo brazo de eficacia)
Periodo de tiempo: 84 días
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Evalúe la reducción de la carga viral de YFV en la sangre mediante la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa cuantitativa (qRT-PCR) en voluntarios adultos sanos expuestos a la cepa de la vacuna YF-17D cuando se les administró una infusión intravenosa de TY014.
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84 días
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Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
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Otros números de identificación del estudio
- YFT-001
- CTA1800118 (Otro identificador: Health Sciences Authority of Singapore)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
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Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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