Sikkerhet og tolerabilitet av et antistoff mot gulfebervirus (TY014) hos mennesker
Fase 1 første-i-menneske, tidsforsinket, enkelt stigende dosestudie av TY014 i friske voksne frivillige (sikkerhetsarm - 1A) og sekvensiell tidsforsinket, parallellgruppe, randomisert, placebokontrollert, dobbeltblind, enkel stigende dosestudie av TY014 i YF-17D vaksinestamme-utfordrede friske voksne frivillige (Efficacy Arm - 1B)
Gul feber er en akutt viral blødningssykdom forårsaket av gulfeberviruset (YFV), et gjenoppstått arbovirus som overføres av den samme myggvektoren (Aedes aegypti) som overfører Dengue-virus (DENV) og Zika-virus (ZIKV). YFV er endemisk i tropiske og subtropiske områder i Sør-Amerika og Afrika, og forårsaker anslagsvis 200 000 infeksjoner og 30 000 dødsfall årlig. Det har nå blitt et voksende folkehelseproblem, som raskt sprer seg over de to (2) kontinentene i et syklisk mønster. Med klimaendringer, globale reiser og urbanisering, som øker sjansen for at myggbårne sykdommer sprer seg raskt, forblir risikoen for at YFV etablerer fotfeste i Asia-Stillehavsregionen med periodiske epidemiske utbrudd et reelt folkehelseproblem.
Selv om det for tiden er en sikker og effektiv vaksine tilgjengelig på markedet, har global mangel på forsyninger alvorlig hemmet enhver innsats for å forebygge og kontrollere YFV-utbrudd. Til dags dato har ingen YFV-terapi (biologisk eller lite molekyl) gått videre til kliniske studier. TY014 vil være det første terapeutiske stoffet i verden, spesifikt rettet mot YFV, som går inn i kliniske studier. Det forventes at et monoklonalt antistoff-terapeutisk middel kan administreres til infiserte tilfeller for å redusere sykdommens alvorlighetsgrad hos pasienten og deres kontakter.
Dette er en fase 1, første-i-menneskelig TY014, YFV monoklonalt antistoff (mAb), studie som skal utføres i to (2) armer:
- Sikkerhetsarm (1A): Friske voksne frivillige
- Effektarm (1B): Friske voksne frivillige utfordret med YF-17D-vaksinestamme 24 timer før TY014-dosering
TY014 vil bli administrert én gang gjennom enkelt IV-infusjon over 30 minutter. Total varighet av studiedeltakelsen er estimert til ca. 114 dager fra datoen for screening.
Hovedmålene med denne studien er å: (a) evaluere sikkerheten til TY014 hos friske voksne frivillige, og (b) evaluere sikkerheten til TY014 i YF-17D vaksinestamme-utfordret friske voksne frivillige. Prosentandel aviremi av YF-17D-vaksinestamme-utfordrede forsøkspersoner innen 48 timer etter IV-infusjon av TY014 vil også bli vurdert.
Studieoversikt
Status
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Sikkerhetsarm (1A):
Safety Arm er en fase 1A første-i-menneske, tidsforsinket, enkelt stigende dosestudie av TY014 hos friske voksne frivillige.
Sikkerhet, tolerabilitet og PK av TY014 vil bli vurdert. Doseskaleringen vil inkludere 27 friske frivillige i fem (5) dosekohorter:
- 0,5 mg/kg, N = 2 TY014 + 5 placeboer
- 2 mg/kg, N = 5 TY014
- 5 mg/kg, N = 5 TY014
- 10 mg/kg, N = 5 TY014
- 20 mg/kg, N = 5 TY014 Pasienter vil bli pålagt å ligge på utprøvingsstedet i ca. 72 timer.
Doseeskaleringer vil bli veiledet av en sikkerhetsgjennomgang av kliniske tegn, uønskede hendelser (AE) og laboratorietester (unntatt lipase) fra den tidligere gruppen (opptil 48 timer etter dose for kohort 1, og opp til dag 7 etter dosen) for kohorter 2 - 5).
Minimum 20 timers intervall fra den første TY014-behandlede pasientdoseringen må finne sted før den andre TY014-behandleren kan doseres innenfor hver kohort. Det vil ikke være nødvendig med et slikt tidsintervall for dosering av påfølgende TY014-behandlingsindivider (tredje individ og utover) innenfor samme kohort, samt placebo-dosering i dosekohort 1 (dvs. alle fem placeboene kan doseres samtidig).
Etter 72 timer vil forsøkspersonene bli utskrevet fra prøvestedet og returnere for planlagte oppfølgingsbesøk.
Forsøkspersonene vil bli fulgt i opptil ca. dag 84 for PK-prøvetaking, med serumprøver tatt til spesifiserte tider.
Doseskaleringer for sikkerhetsarmen (1A) vil bli veiledet av en sikkerhetsgjennomgang av kliniske tegn, uønskede hendelser (AE) og laboratorietester (unntatt lipase) av den tidligere dosekohorten (opp til dag 7).
Tilsvarende sikkerhetsgjennomgang (opp til dag 7) vil også bli fullført for den ekvivalente dosen i sikkerhetsarmen (1A) før oppstart av effektarmen (1B) for hver spesifisert dose.
Effektarm (1B):
Effektarm er en fase 1B sekvensiell tidsforsinket, parallellgruppe, randomisert, placebokontrollert, dobbeltblindet, enkelt stigende dosestudie av TY014 i YF-17D vaksinestammeutfordrede friske voksne frivillige.
Sikkerhet, toleranse og tid til å oppnå aviremi gjennom negativ YFV-isolasjon fra blod i YF-17D-vaksine Stammeutfordrede friske voksne frivillige når de får en IV-infusjon av TY014, vil bli vurdert.
Kvalifiserte emner vil bli randomisert til TY014 eller placebogruppe i hver kohort.
Doseskaleringen vil omfatte opptil 40 friske frivillige i opptil fire (4) dosekohorter:
- 2 mg/kg, N = 5 TY014 + 5 placebo
- 5 mg/kg, N = 5 TY014 + 5 placebo
- 10 mg/kg, N = 5 TY014 + 5 placebo
20 mg/kg, N = 5 TY014 + 5 placebo-effektarm (1B) vil være basert på et adaptivt forsøksdesign, med ti (10) YF-17D-vaksinerte forsøkspersoner fra hver dosekohort randomisert 1:1 til enten TY014 eller placebo gruppe, fem (5) fag i hver gruppe. Etter TY014- eller placeboadministrering vil sikkerhet og effekt av TY014 hos YF-17D-vaksinestamme-utfordrede personer vurderes.
i) Hvis gjeldende dose av TY014 viser sikkerhet, men ikke effekt*, vil Effektarm (1B) eskalere til neste dosekohort.
ii) Hvis gjeldende dose av TY014 er trygg og effektiv*, etableres en effektiv dose av TY014 og studiens effektarm (1B) fullføres.
*Effektiviteten til TY014 er definert som aviremi ved at virusisolering blir observert hos 100 % av vaksinerte personer innen 48 timer etter dosering.
Forsøkspersonene vil bli pålagt å ligge på prøvestedet i ca. 96 timer.
Forsøkspersonene vil bli vaksinert med YF-17D-vaksinen på dag -1. På dag 0, 24 timer etter vaksinasjon, vil forsøkspersonene få TY014 eller placebo.
Et minimum på 20-timers intervall fra de to første (2) pasientene doseres (1 behandling og 1 placebo samtidig) før det tredje individet kan doseres innenfor hver kohort. Det vil ikke være nødvendig med et slikt tidsintervall for dosering av påfølgende forsøkspersoner (fjerde forsøksperson og utover) innenfor samme kohort.
Etter 96 timer vil forsøkspersonene bli utskrevet fra prøvestedet og skal returnere for planlagte oppfølgingsbesøk.
PD- og PK-målinger vil bli utført på ulike tidspunkt gjennom hele studien. Forsøkspersonene vil bli fulgt opp til ca. dag 84 etter dosering. Prøver for PD (serum og urin) og PK (serum) vurderinger vil bli tatt på angitte tidspunkter.
Doseeskaleringer for Effekt (1B)-armen vil bli veiledet av en sikkerhetsgjennomgang av kliniske tegn, uønskede hendelser (AE), laboratorietester (unntatt lipase) og tilstedeværelse av viremi (via virusisolering) fra den tidligere dosekohorten (opp til dag). 14). Opptrapping til neste dosekohort (f.eks. fra dosekohort 1 (2 mg/kg) til dosekohort 2 (5 mg/kg), fra dosekohort 2 (5 mg/kg) til dosekohort 3 (10 mg/kg) og fra dosekohort 3 (10 mg/kg) til dosekohort 4 (20 mg/kg)) vil bare bli utført hvis fra tidligere dosekohort (f.eks. henholdsvis dosekohort 1 (2 mg/kg), dosekohort 2 (5 mg/kg) og dosekohort 3 (10 mg/kg):
- sikkerhet (opp til dag 14 etter dose) er etablert gjennom en sikkerhetsgjennomgang, og
- tilstedeværelse av viremi (opptil 48 timer etter dose) via virusisolering hos noen av de TY014-behandlede individene.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
-
Singapore, Singapore, 169608
- SingHealth Investigational Medicine Unit
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Friske voksne frivillige, i alderen 21 til 50 år, menn eller kvinner
- Personer som er negative for humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B-virusoverflateantigen (HBsAg) og hepatitt C-virus (HCV)
- Personer som ikke er vaksinert mot eller tidligere har vært utsatt for gulfebervirus (YFV)
- Emner som ikke har noen historie med reiser til Mellom-Amerika, Sør-Amerika, Afrika eller andre YF-endemiske land, og som ikke har planer om å besøke Mellom-Amerika, Sør-Amerika, Afrika eller andre YF-endemiske land i løpet av de neste seks (6) månedene
- Forsøkspersoner som er villige til å overholde kravene i studieprotokollen, deltar på planlagte besøk og gjør seg tilgjengelig under studiens varighet med tilgang til en konsekvent telefonkontakt, som kan være, men ikke begrenset til, hjemme eller kl. jobbe via fasttelefon eller mobil
- Emner som gir skriftlig informert samtykke godkjent av etisk vurderingsnemnd som styrer nettstedet
- Tilfredsstillende medisinsk baseline vurdering vurdert ved fysisk undersøkelse og stabil helsetilstand. Normale laboratorieverdier må være innenfor det normale området for vurderingsstedet eller vise mindre variasjoner som anses som ikke klinisk signifikante som vurderes av etterforskeren og akseptable for studiestart. En stabil helsestatus er definert som fravær av en helsehendelse som tilfredsstiller definisjonen av en alvorlig bivirkning
- Tilgjengelig vene i underarmen for blodoppsamling
- Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder kan bli registrert i studien hvis de har negative uringraviditetstester på screeningsdagen og innleggelsesdagen
- Kvinnelige forsøkspersoner med ikke-fertil alder på grunn av kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral ooforektomi eller tubal ligering) eller overgangsalder. Personer etter overgangsalderen må ha hatt minst 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré
- Både mannlige (hvis han har en partner i fertil alder) og kvinnelige forsøkspersoner (i fertil alder) må samtykke i å bruke tilstrekkelige og pålitelige prevensjonstiltak (f.eks. sæddrepende midler, kondomer, p-piller osv.) eller praktiser avholdenhet gjennom hele studiens varighet (opptil 84 dager etter dosering)
Ekskluderingskriterier:
- Tilstedeværelse av akutt infeksjon i løpet av de foregående 14 dagene, eller tilstedeværelse av en temperatur ≥ 38,0 ˚C (oral eller trommehinnetemperaturvurdering), eller akutte symptomer større enn av "mild" alvorlighetsgrad på den planlagte datoen for innleggelse
- Anamnese med alvorlige legemiddel- og/eller matallergier og/eller kjente allergier mot prøveproduktet eller dets komponenter
- Kvinne som er gravid eller ammer
- Anamnese eller tilstedeværelse av kardiovaskulære, respiratoriske, lever-, nyre-, gastrointestinale, nevropsykiatriske eller immunsuppressive lidelser
- Bevis på klinisk signifikant anemi (HB < 10 g/dL) eller annen signifikant aktiv hematologisk sykdom, eller å ha donert > 450 ml blod i løpet av de siste tre (3) månedene
- Bevis på rusmisbruk, eller tidligere rusmisbruk
- Deltakelse eller planlagt deltakelse i en studie som involverer administrering av en undersøkelsesforbindelse i løpet av de siste fire (4) månedene eller i løpet av denne studieperioden
- Mottak av immunglobuliner og/eller blodprodukter innen ni (9) måneder etter studieregistrering eller planlagt administrering av noen av disse produktene i løpet av studieperioden
- Administrering av enhver lisensiert vaksine innen 30 dager før første studievaksinedose.
- Anamnese med enhver reaksjon på monoklonale antistoffer
- Enhver tilstand som etter etterforskerens mening ville komplisere eller kompromittere studiet eller fagets velvære
- Både mannlige (hvis han har en partner i fertil alder) og kvinnelige forsøkspersoner (i fertil alder) som ikke er villige til å bruke adekvat prevensjon eller praktisere avholdenhet gjennom hele studiens varighet (opptil 84 dager etter dosering)
Kun effektivitetsarm (1B):
Emner som oppfyller ett av følgende kriterier vil bli ekskludert fra studien:
- Planlagte reiser til Mellom-Amerika, Sør-Amerika, Afrika eller andre YFV-endemiske land i løpet av de neste seks (6) månedene
- Historie om thymuskjertelsykdom.
- Diagnostisert med kreft eller på behandling for kreft de tre (3) årene før screeningen.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Dobbelt
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Sikkerhetsarm - 0,5 mg/kg
Pasienten vil bli administrert med 0,5 mg/kg TY014 via IV infusjon over en periode på 30 minutter.
|
TY014 Injeksjon, (100 mg/5 ml/hetteglass), gulfebervirus (YFV) monoklonalt antistoff (mAb)
|
|
Placebo komparator: Sikkerhetsarm - Placebo
Pasienten vil bli administrert med 0,9 % saltvann via IV-infusjon over en periode på 30 minutter.
|
Placebo
|
|
Eksperimentell: Sikkerhetsarm - 2 mg/kg
Pasienten vil bli administrert med 2 mg/kg TY014 via IV-infusjon over en periode på 30 minutter.
|
TY014 Injeksjon, (100 mg/5 ml/hetteglass), gulfebervirus (YFV) monoklonalt antistoff (mAb)
|
|
Eksperimentell: Sikkerhetsarm - 5 mg/kg
Pasienten vil bli administrert med 5 mg/kg TY014 via IV infusjon over en periode på 30 minutter.
|
TY014 Injeksjon, (100 mg/5 ml/hetteglass), gulfebervirus (YFV) monoklonalt antistoff (mAb)
|
|
Eksperimentell: Sikkerhetsarm - 10 mg/kg
Pasienten vil bli administrert med 10 mg/kg TY014 via IV-infusjon over en periode på 30 minutter.
|
TY014 Injeksjon, (100 mg/5 ml/hetteglass), gulfebervirus (YFV) monoklonalt antistoff (mAb)
|
|
Eksperimentell: Sikkerhetsarm - 20 mg/kg
Pasienten vil bli administrert med 20 mg/kg TY014 via IV infusjon over en periode på 30 minutter.
|
TY014 Injeksjon, (100 mg/5 ml/hetteglass), gulfebervirus (YFV) monoklonalt antistoff (mAb)
|
|
Eksperimentell: Effektarm - 2 mg/kg
Pasienten vil bli administrert med 2 mg/kg TY014 via IV-infusjon over en periode på 30 minutter 24 timer etter YF-vaksinasjon.
|
TY014 Injeksjon, (100 mg/5 ml/hetteglass), gulfebervirus (YFV) monoklonalt antistoff (mAb)
|
|
Placebo komparator: Effektarm - 2 mg/kg Placebo
Pasienten vil bli administrert med 0,9 % saltvann via IV-infusjon over en periode på 30 minutter 24 timer etter YF-vaksinasjon.
|
Placebo
|
|
Eksperimentell: Effektarm - 5 mg/kg
Pasienten vil bli administrert med 5 mg/kg TY014 via IV-infusjon over en periode på 30 minutter 24 timer etter YF-vaksinasjon.
|
TY014 Injeksjon, (100 mg/5 ml/hetteglass), gulfebervirus (YFV) monoklonalt antistoff (mAb)
|
|
Placebo komparator: Effektarm - 5 mg/kg Placebo
Pasienten vil bli administrert med 0,9 % saltvann via IV-infusjon over en periode på 30 minutter 24 timer etter YF-vaksinasjon.
|
Placebo
|
|
Eksperimentell: Effektarm - 10 mg/kg
Pasienten vil bli administrert med 10 mg/kg TY014 via IV-infusjon over en periode på 30 minutter 24 timer etter YF-vaksinasjon.
|
TY014 Injeksjon, (100 mg/5 ml/hetteglass), gulfebervirus (YFV) monoklonalt antistoff (mAb)
|
|
Placebo komparator: Effektarm - 10 mg/kg Placebo
Pasienten vil bli administrert med 0,9 % saltvann via IV-infusjon over en periode på 30 minutter 24 timer etter YF-vaksinasjon.
|
Placebo
|
|
Eksperimentell: Effektarm - 20 mg/kg
Pasienten vil bli administrert med 20 mg/kg TY014 via IV infusjon over en periode på 30 minutter 24 timer etter YF-vaksinasjon.
|
TY014 Injeksjon, (100 mg/5 ml/hetteglass), gulfebervirus (YFV) monoklonalt antistoff (mAb)
|
|
Placebo komparator: Effektarm - 20 mg/kg Placebo
Pasienten vil bli administrert med 0,9 % saltvann via IV-infusjon over en periode på 30 minutter 24 timer etter YF-vaksinasjon.
|
Placebo
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Forekomst av behandlingsoppstått uønsket hendelse (sikkerhet og tolerabilitet)
Tidsramme: 84 dager
|
Tilstedeværelse eller fravær av infusjonsreaksjon (overfølsomhet / anafylaksi / etc.) i dosekohorter.
|
84 dager
|
|
Prosentandel aviremia etterbehandling (kun effektarm)
Tidsramme: 14 dager
|
Prosentandel av YF-17D-vaksinestamme-utfordrede friske voksne frivillige som viser aviremi via virusisolasjon innen 48 timer etter gitt en IV-infusjon av TY014
|
14 dager
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Maksimal konsentrasjon (Cmax) - farmakokinetisk vurdering
Tidsramme: 84 dager
|
Konstant overvåking av nivåene av antistoff i forsøkssera gjennom forskjellige tidspunkter som angitt nedenfor vil bidra til å belyse maksimal konsentrasjon (Cmax) av TY014 i humant serum.
|
84 dager
|
|
Tid til maksimal konsentrasjon (Tmax) - farmakokinetisk vurdering
Tidsramme: 84 dager
|
Konstant overvåking av nivåene av antistoff i forsøkssera gjennom forskjellige tidspunkter som angitt nedenfor vil bidra til å belyse tiden til maksimal konsentrasjon (Tmax) av TY014 i humant serum.
|
84 dager
|
|
Areal under kurven ekstrapolert til uendelig (AUC0-∞) - farmakokinetisk vurdering
Tidsramme: 84 dager
|
Konstant overvåking av nivåene av antistoff i subjektsera gjennom forskjellige tidspunkter som angitt nedenfor vil hjelpe til med å belyse området under kurven ekstrapolert til uendelig (AUC0-∞) av TY014.
|
84 dager
|
|
AUC beregnet fra tidspunkt for administrering til siste målbare konsentrasjon (AUC0-siste) - Farmakokinetisk vurdering
Tidsramme: 84 dager
|
Konstant overvåking av nivåene av antistoff i forsøkssera gjennom forskjellige tidspunkter som angitt nedenfor vil hjelpe til med å belyse AUC beregnet fra tidspunktet for administrering til den siste målbare konsentrasjonen (AUC0-siste) av TY014.
|
84 dager
|
|
Halveringstid (t1/2) - Farmakokinetisk vurdering
Tidsramme: 84 dager
|
Konstant overvåking av nivåene av antistoff i forsøkssera gjennom forskjellige tidspunkter som angitt nedenfor vil bidra til å belyse halveringstiden (t1/2) av TY014 i humant serum.
|
84 dager
|
|
Distribusjonsvolum (Vd) - Farmakokinetisk vurdering
Tidsramme: 84 dager
|
Konstant overvåking av nivåene av antistoff i forsøkssera gjennom forskjellige tidspunkter som angitt nedenfor vil bidra til å belyse distribusjonsvolumet (Vd) av TY014 i humant serum.
|
84 dager
|
|
Clearance [CL] - farmakokinetisk vurdering
Tidsramme: 84 dager
|
Konstant overvåking av nivåene av antistoff i forsøkssera gjennom forskjellige tidspunkter som angitt nedenfor vil hjelpe til med å belyse clearance [CL] av TY014 i humant serum.
|
84 dager
|
|
Viral belastningsreduksjon (kun effektivitetsarm)
Tidsramme: 84 dager
|
Vurder reduksjon av YFV viral belastning fra blod ved kvantitativ revers transkriptase-polymerasekjedereaksjon (qRT-PCR) i YF-17D-vaksinestamme-utfordret friske voksne frivillige når de ble gitt en IV-infusjon av TY014.
|
84 dager
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Publikasjoner og nyttige lenker
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- YFT-001
- CTA1800118 (Annen identifikator: Health Sciences Authority of Singapore)
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .