Bezpieczeństwo i tolerancja przeciwciał przeciwko wirusowi żółtej gorączki (TY014) u ludzi

Ramię bezpieczeństwa (1A):

Ramię bezpieczeństwa to pierwsze u ludzi, opóźnione w czasie badanie z pojedynczą rosnącą dawką TY014 u zdrowych dorosłych ochotników fazy 1A.

Ocenione zostanie bezpieczeństwo, tolerancja i PK TY014. Zwiększenie dawki obejmie 27 zdrowych ochotników w pięciu (5) kohortach dawek:

• 0,5 mg/kg, N = 2 TY014 + 5 placebo
• 2 mg/kg, N = 5 TY014
• 5 mg/kg, N = 5 TY014
• 10 mg/kg, N = 5 TY014
• 20 mg/kg, N = 5 TY014 Pacjenci będą musieli przebywać w ośrodku badania przez około 72 godziny.

Zwiększanie dawki będzie kierowane na podstawie przeglądu bezpieczeństwa objawów klinicznych, zdarzeń niepożądanych (AE) i badań laboratoryjnych (z wyłączeniem lipazy) z poprzedniej grupy (do 48 godzin po podaniu dawki dla kohorty 1 i do 7 dnia po podaniu dawki dla kohort 2 - 5).

Musi nastąpić co najmniej 20-godzinna przerwa od pierwszego dawkowania TY014 osobnikowi leczonemu, zanim drugiemu osobnikowi leczonemu TY014 będzie można dawkować w każdej kohorcie. Żaden taki odstęp czasu nie będzie wymagany do dawkowania kolejnych osobników leczonych TY014 (od trzeciego osobnika wzwyż) w tej samej kohorcie, jak również do dawkowania placebo w kohorcie dawkowania 1 (tj. wszystkie pięć placebo można podawać jednocześnie).

Po 72 godzinach uczestnicy zostaną wypisani z miejsca badania i powrócą na zaplanowane wizyty kontrolne.

Osobnicy będą obserwowani do około 84 dnia w celu pobrania próbek PK, przy czym próbki surowicy będą pobierane w określonych porach.

Zwiększanie dawki w grupie bezpieczeństwa (1A) będzie oparte na ocenie bezpieczeństwa objawów klinicznych, zdarzeń niepożądanych (AE) i badań laboratoryjnych (z wyłączeniem lipazy) kohorty otrzymującej poprzednią dawkę (do dnia 7).

Podobna ocena bezpieczeństwa (do dnia 7) zostanie również przeprowadzona dla dawki równoważnej w grupie bezpieczeństwa (1A) przed rozpoczęciem grupy skuteczności (1B) dla każdej określonej dawki.

Ramię skuteczności (1B):

Grupa Skuteczności jest fazą 1B sekwencyjnego opóźnionego w czasie badania w równoległych grupach, randomizowanego, kontrolowanego placebo, z podwójnie ślepą próbą i pojedynczą rosnącą dawką TY014 u zdrowych dorosłych ochotników szczepionych szczepem YF-17D.

Ocenione zostanie bezpieczeństwo, tolerancja i czas do osiągnięcia awiremii poprzez ujemną izolację YFV z krwi szczepionki YF-17D u zdrowych dorosłych ochotników poddanych prowokacji szczepem dożylnym TY014.

Kwalifikujący się pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy TY014 lub grupy placebo w każdej kohorcie.

Eskalacja dawki obejmie do 40 zdrowych ochotników w maksymalnie czterech (4) kohortach dawek:

• 2 mg/kg, N = 5 TY014 + 5 placebo
• 5 mg/kg, N = 5 TY014 + 5 placebo
• 10 mg/kg, N = 5 TY014 + 5 placebo

• 20 mg/kg, N = 5 TY014 + 5 placebo Grupa skuteczności (1B) będzie oparta na adaptacyjnym projekcie badania, w którym dziesięciu (10) pacjentów zaszczepionych YF-17D z każdej kohorty dawek zostanie losowo przydzielonych w stosunku 1:1 do grupy TY014 lub placebo grupa, po pięć (5) przedmiotów w każdej grupie. Po podaniu TY014 lub placebo zostanie ocenione bezpieczeństwo i skuteczność TY014 u osobników poddanych prowokacji szczepem szczepionki YF-17D.

  i) Jeśli obecna dawka TY014 wykazuje bezpieczeństwo, ale nie skuteczność*, Grupa Skuteczności (1B) zwiększy się do kohorty następnej dawki.

ii) Jeżeli aktualna dawka TY014 jest bezpieczna i skuteczna*, ustala się skuteczną dawkę TY014 i część skuteczności (1B) badania zostaje zakończona.

*Skuteczność TY014 jest zdefiniowana jako awiremia na podstawie izolacji wirusa obserwowanej u 100% zaszczepionych osób w ciągu 48 godzin po podaniu.

Pacjenci będą musieli przebywać w ośrodku badania przez około 96 godzin.

Osobnicy zostaną zaszczepieni szczepionką YF-17D w dniu -1. W Dniu 0, 24 godziny po szczepieniu, osobnikom zostanie podany TY014 lub Placebo.

Musi nastąpić co najmniej 20-godzinna przerwa od podania dawki dwóm pierwszym (2) pacjentom (jednocześnie 1 leczenie i 1 placebo), zanim trzeci pacjent będzie mógł otrzymać dawkę w każdej kohorcie. Żaden taki odstęp czasu nie będzie wymagany do dawkowania kolejnym osobnikom (począwszy od czwartego osobnika) w tej samej kohorcie.

Po 96 godzinach uczestnicy zostaną wypisani z miejsca badania i mają wrócić na zaplanowane wizyty kontrolne.

Pomiary PD i PK będą przeprowadzane w różnych punktach czasowych w trakcie badania. Osobnicy będą obserwowani do około 84 dnia po podaniu dawki. Próbki do oceny PD (surowica i mocz) oraz PK (surowica) będą pobierane w określonych punktach czasowych.

Zwiększanie dawki w grupie skuteczności (1B) będzie oparte na ocenie bezpieczeństwa objawów klinicznych, zdarzeń niepożądanych (AE), badań laboratoryjnych (z wyłączeniem lipazy) i obecności wiremii (poprzez izolację wirusa) kohorty otrzymującej wcześniej 14). Zwiększenie dawki do kohorty następnej dawki (np. z kohorty dawkowania 1 (2 mg/kg mc.) do kohorty dawkowania 2 (5 mg/kg mc.), z kohorty dawkowania 2 (5 mg/kg mc.) do kohorty dawkowania 3 (10 mg/kg mc.) i z kohorty dawki 3 (10 mg/kg) do kohorty dawki 4 (20 mg/kg)) zostanie przeprowadzona tylko wtedy, gdy z kohorty poprzedniej dawki (np. kohorta dawki 1 (2 mg/kg), kohorta dawki 2 (5 mg/kg) i kohorta dawki 3 (10 mg/kg)):

1. bezpieczeństwo (do 14 dnia po podaniu) zostało ustalone na podstawie oceny bezpieczeństwa, oraz
2. obecność wiremii (do 48 godzin po podaniu) poprzez izolację wirusa u któregokolwiek z osobników leczonych TY014.