Segurança e tolerabilidade de um anticorpo contra o vírus da febre amarela (TY014) em humanos
Fase 1 Primeiro em humanos, tempo defasado, estudo de dose única ascendente de TY014 em voluntários adultos saudáveis (braço de segurança - 1A) e tempo sequencial defasado, grupo paralelo, randomizado, controlado por placebo, duplo-cego, estudo de dose única ascendente de TY014 em voluntários adultos saudáveis desafiados pela cepa da vacina YF-17D (braço de eficácia - 1B)
A Febre Amarela é uma doença hemorrágica viral aguda causada pelo Vírus da Febre Amarela (YFV), um arbovírus reemergente transmitido pelo mesmo mosquito vetor (Aedes aegypti) que transmite o vírus da Dengue (DENV) e o vírus Zika (ZIKV). O YFV é endêmico em áreas tropicais e subtropicais da América do Sul e África, causando cerca de 200.000 infecções e 30.000 mortes anualmente. Tornou-se agora um problema crescente de saúde pública, espalhando-se rapidamente pelos dois (2) continentes em um padrão cíclico. Com a mudança climática, viagens globais e urbanização, que aumentam a chance de doenças transmitidas por mosquitos se espalharem rapidamente, o risco de YFV estabelecer sua posição na região da Ásia-Pacífico com surtos epidêmicos periódicos continua sendo uma preocupação real de saúde pública.
Embora haja atualmente uma vacina segura e eficaz disponível no mercado, a escassez global de suprimentos tem dificultado severamente quaisquer esforços na prevenção e controle de surtos de YFV. Até o momento, nenhuma terapia de YFV (biológica ou de pequena molécula) avançou para ensaios clínicos. O TY014 será o primeiro terapêutico no mundo, visando especificamente o YFV, a entrar em ensaios clínicos. Prevê-se que um anticorpo monoclonal terapêutico possa ser administrado a casos infectados para reduzir a gravidade da doença no paciente e em seus contatos.
Este é um estudo de Fase 1, primeiro anticorpo monoclonal (mAb) TY014 em humano, YFV, a ser conduzido em dois (2) braços:
- Braço de Segurança (1A): Voluntários adultos saudáveis
- Braço de Eficácia (1B): Voluntários adultos saudáveis desafiados com a Cepa de Vacina YF-17D 24 horas antes da dosagem de TY014
TY014 será administrado uma vez por meio de infusão IV única durante 30 minutos. A duração total da participação no estudo é estimada em aproximadamente 114 dias a partir da data da triagem.
Os principais objetivos deste estudo são: (a) avaliar a segurança de TY014 em voluntários adultos saudáveis, e (b) avaliar a segurança de TY014 em voluntários adultos saudáveis desafiados com a cepa da vacina YF-17D. A porcentagem de aviremia de indivíduos desafiados com a cepa da vacina YF-17D dentro de 48 horas após a infusão IV de TY014 também será avaliada.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Braço de Segurança (1A):
Braço de segurança é um estudo de dose única ascendente fase 1A, primeiro em humanos, com atraso de tempo, de TY014 em voluntários adultos saudáveis.
Segurança, tolerabilidade e PK de TY014 serão avaliados. O escalonamento de dose incluirá 27 voluntários saudáveis em cinco (5) coortes de dose:
- 0,5 mg/kg, N = 2 TY014 + 5 Placebos
- 2 mg/kg, N = 5 TY014
- 5 mg/kg, N = 5 TY014
- 10 mg/kg, N = 5 TY014
- 20 mg/kg, N = 5 TY014 Os indivíduos deverão permanecer internados no local do estudo por aproximadamente 72 horas.
Os escalonamentos de dose serão guiados por uma revisão de segurança dos sinais clínicos, eventos adversos (EAs) e testes laboratoriais (excluindo lipase) do grupo anterior (até 48 horas após a dose para a coorte 1 e até o dia 7 após a dose para coortes 2 - 5).
Deve ocorrer um intervalo mínimo de 20 horas a partir da primeira dosagem do sujeito de tratamento de TY014 antes que o segundo sujeito de tratamento de TY014 possa ser dosado dentro de cada coorte. Esse intervalo de tempo não será necessário para dosagem de sujeitos de tratamento TY014 subsequentes (terceiro sujeito em diante) dentro da mesma coorte, bem como dosagem de placebo na coorte de dose 1 (ou seja, todos os cinco placebos podem ser administrados ao mesmo tempo).
Após 72 horas, os indivíduos receberão alta do local do estudo e retornarão para visitas de acompanhamento agendadas.
Os indivíduos serão acompanhados até aproximadamente o Dia 84 para amostragem PK, com amostras de soro coletadas em horários especificados.
Os escalonamentos de dose para o Braço de Segurança (1A) serão guiados por uma revisão de segurança dos sinais clínicos, eventos adversos (EAs) e testes laboratoriais (excluindo lipase) da coorte de dose anterior (até o Dia 7).
Uma revisão de segurança semelhante (até o Dia 7) também será concluída para a dose equivalente no Grupo de Segurança (1A) antes do início do Grupo de Eficácia (1B) para cada dose especificada.
Braço de Eficácia (1B):
O Efficacy Arm é um estudo de fase 1B sequencial com tempo defasado, grupo paralelo, randomizado, controlado por placebo, duplo-cego, estudo de dose ascendente única de TY014 em voluntários adultos saudáveis desafiados pela cepa da vacina YF-17D.
A segurança, a tolerabilidade e o tempo para atingir aviremia por meio do isolamento negativo do YFV do sangue em voluntários adultos saudáveis desafiados com a cepa da vacina YF-17D quando recebem uma infusão IV de TY014 serão avaliados.
Os indivíduos elegíveis serão randomizados em TY014 ou Grupo Placebo em cada coorte.
O escalonamento de dose incluirá até 40 voluntários saudáveis em até quatro (4) coortes de dose:
- 2 mg/kg, N = 5 TY014 + 5 Placebos
- 5 mg/kg, N = 5 TY014 + 5 Placebos
- 10 mg/kg, N = 5 TY014 + 5 Placebos
20 mg/kg, N = 5 TY014 + 5 Placebos Efficacy Arm (1B) será baseado em um projeto de ensaio adaptativo, com dez (10) indivíduos vacinados com YF-17D de cada coorte de dose sendo randomizados 1:1 em TY014 ou Placebo grupo, cinco (5) sujeitos em cada grupo. Após a administração de TY014 ou placebo, a segurança e a eficácia de TY014 em indivíduos desafiados com a cepa de vacina YF-17D serão avaliadas.
i) Se a dose atual de TY014 mostrar segurança, mas não eficácia*, o Braço de Eficácia (1B) aumentará para a próxima coorte de dose.
ii) Se a dose atual de TY014 for segura e eficaz*, a dose eficaz de TY014 é estabelecida e o braço de eficácia (1B) do estudo é concluído.
*A eficácia do TY014 é definida como aviremia por isolamento do vírus sendo observada em 100% dos indivíduos vacinados dentro de 48 horas após a dosagem.
Os indivíduos deverão permanecer internados no local do estudo por aproximadamente 96 horas.
Os indivíduos serão vacinados com a Vacina YF-17D no Dia -1. No Dia 0, 24 horas após a vacinação, os indivíduos serão então administrados com TY014 ou Placebo.
Um intervalo mínimo de 20 horas a partir da dosagem dos primeiros dois (2) indivíduos (1 tratamento e 1 placebo simultaneamente) deve ocorrer antes que o terceiro indivíduo possa ser administrado em cada coorte. Nenhum intervalo de tempo será necessário para dosagem de indivíduos subsequentes (quarto indivíduo em diante) dentro da mesma coorte.
Após 96 horas, os indivíduos receberão alta do local do estudo e retornarão para consultas de acompanhamento agendadas.
As medições de PD e PK serão realizadas em vários pontos de tempo ao longo do estudo. Os indivíduos serão acompanhados até aproximadamente o Dia 84 após a dose. Amostras para avaliações de DP (soro e urina) e PK (soro) serão coletadas em pontos de tempo especificados.
Os escalonamentos de dose para o Braço de Eficácia (1B) serão guiados por uma revisão de segurança dos sinais clínicos, eventos adversos (EAs), testes laboratoriais (excluindo lipase) e presença de viremia (através do isolamento do vírus) da coorte de dose anterior (até o Dia 14). Escalonamento para a próxima coorte de dose (por exemplo, da coorte de dose 1 (2 mg/kg) para a coorte de dose 2 (5 mg/kg), da coorte de dose 2 (5 mg/kg) para a coorte de dose 3 (10 mg/kg) e da coorte de dose 3 (10 mg/kg) para a coorte de dose 4 (20 mg/kg)) só será conduzida se da coorte de dose anterior (p. coorte de dose 1 (2 mg/kg), coorte de dose 2 (5 mg/kg) e coorte de dose 3 (10 mg/kg) respectivamente):
- a segurança (até o dia 14 pós-dose) foi estabelecida por meio de uma revisão de segurança e
- presença de viremia (até 48 horas após a dose) via isolamento do vírus em qualquer um dos indivíduos tratados com TY014.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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-
-
Singapore, Cingapura, 169608
- SingHealth Investigational Medicine Unit
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Voluntários adultos saudáveis, de 21 a 50 anos, homens ou mulheres
- Indivíduos negativos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBsAg) e vírus da hepatite C (HCV)
- Indivíduos que não foram vacinados ou tiveram exposição prévia ao Vírus da Febre Amarela (YFV)
- Indivíduos que não têm histórico de viagens para a América Central, América do Sul, África ou qualquer outro país endêmico de FA, e não têm planos de visitar a América Central, América do Sul, África ou qualquer outro país endêmico de FA nos próximos seis (6) meses
- Indivíduos que estejam dispostos a cumprir os requisitos do protocolo do estudo, compareçam a visitas agendadas e se disponibilizem durante o estudo com acesso a um meio consistente de contato telefônico, que pode ser, mas não limitado a, em casa ou em trabalhar pelo telefone fixo ou celular
- Sujeitos que dão consentimento informado por escrito aprovado pelo Conselho de Revisão Ética que rege o site
- Avaliação médica inicial satisfatória conforme avaliada por exame físico e um estado de saúde estável. Os valores normais de laboratório devem estar dentro da faixa normal do local de avaliação ou mostrar pequenas variações que não sejam consideradas clinicamente significativas conforme julgado pelo investigador e aceitáveis para entrada no estudo. Um estado de saúde estável é definido como a ausência de um evento de saúde que satisfaça a definição de um evento adverso grave
- Veia acessível no antebraço para coleta de sangue
- Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar podem ser incluídos no estudo se tiverem testes de gravidez de urina negativos no dia da triagem e no dia da admissão
- Indivíduos do sexo feminino sem potencial para engravidar devido a esterilização cirúrgica (histerectomia ou ooforectomia bilateral ou laqueadura tubária) ou menopausa. Indivíduos pós-menopausa devem ter tido pelo menos 12 meses de amenorreia natural (espontânea)
- Tanto os indivíduos do sexo masculino (se ele tiver um parceiro com potencial para engravidar) quanto os do sexo feminino (com potencial para engravidar) devem concordar em usar medidas contraceptivas adequadas e confiáveis (por exemplo, espermicidas, preservativos, pílulas anticoncepcionais, etc.) ou praticar abstinência durante todo o estudo (até 84 dias após a administração)
Critério de exclusão:
- Presença de infecção aguda nos últimos 14 dias, ou presença de temperatura ≥ 38,0 ˚C (avaliação da temperatura oral ou timpânica), ou sintomas agudos maiores que de gravidade "leve" na data programada de admissão
- Histórico de alergias graves a medicamentos e/ou alimentos e/ou alergias conhecidas ao produto em estudo ou seus componentes
- Indivíduo do sexo feminino que está grávida ou amamentando
- História ou presença de distúrbios cardiovasculares, respiratórios, hepáticos, renais, gastrointestinais, neuropsiquiátricos ou imunossupressores
- Evidência de anemia clinicamente significativa (HB < 10 g/dL) ou qualquer outra doença hematológica ativa significativa, ou ter doado > 450 mL de sangue nos últimos três (3) meses
- Evidência de abuso de substâncias ou abuso anterior de substâncias
- Participação ou participação planejada em um estudo envolvendo a administração de um composto experimental nos últimos quatro (4) meses ou durante este período de estudo
- Recebimento de imunoglobulinas e/ou quaisquer produtos sanguíneos dentro de nove (9) meses da inscrição no estudo ou administração planejada de qualquer um desses produtos durante o período do estudo
- Administração de qualquer vacina licenciada dentro de 30 dias antes da primeira dose da vacina do estudo.
- História de qualquer reação a anticorpos monoclonais
- Qualquer condição que, na opinião do Investigador, complique ou comprometa o estudo ou o bem-estar do sujeito
- Indivíduos do sexo masculino (se ele tiver um parceiro com potencial para engravidar) e mulheres (com potencial para engravidar) que não desejam usar contracepção adequada ou praticar abstinência durante a duração do estudo (até 84 dias após a administração)
Braço de Eficácia (1B) apenas:
Os indivíduos que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos do estudo:
- Viagens planejadas para a América Central, América do Sul, África ou qualquer outro país endêmico da FAV nos próximos seis (6) meses
- História de doença da glândula timo.
- Diagnosticado com câncer ou em tratamento para câncer nos três (3) anos anteriores à triagem.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Dobro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Braço de segurança - 0,5 mg/kg
O sujeito receberá 0,5 mg/kg de TY014 via infusão IV durante um período de 30 minutos.
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Injeção TY014, (100 mg/5 mL/Frasco), Vírus da Febre Amarela (YFV) Anticorpo Monoclonal (mAb)
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Comparador de Placebo: Braço de Segurança - Placebo
O sujeito receberá solução salina a 0,9% via infusão IV durante um período de 30 minutos.
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Placebo
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Experimental: Braço de segurança - 2 mg/kg
O sujeito receberá 2 mg/kg de TY014 via infusão IV durante um período de 30 minutos.
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Injeção TY014, (100 mg/5 mL/Frasco), Vírus da Febre Amarela (YFV) Anticorpo Monoclonal (mAb)
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Experimental: Braço de segurança - 5 mg/kg
O sujeito receberá 5 mg/kg de TY014 via infusão IV durante um período de 30 minutos.
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Injeção TY014, (100 mg/5 mL/Frasco), Vírus da Febre Amarela (YFV) Anticorpo Monoclonal (mAb)
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Experimental: Braço de segurança - 10 mg/kg
O sujeito receberá 10 mg/kg de TY014 via infusão IV durante um período de 30 minutos.
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Injeção TY014, (100 mg/5 mL/Frasco), Vírus da Febre Amarela (YFV) Anticorpo Monoclonal (mAb)
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Experimental: Braço de segurança - 20 mg/kg
O sujeito receberá 20 mg/kg de TY014 via infusão IV durante um período de 30 minutos.
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Injeção TY014, (100 mg/5 mL/Frasco), Vírus da Febre Amarela (YFV) Anticorpo Monoclonal (mAb)
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Experimental: Braço de Eficácia - 2 mg/kg
O sujeito receberá 2 mg/kg de TY014 via infusão IV durante um período de 30 minutos 24 horas após a vacinação contra YF.
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Injeção TY014, (100 mg/5 mL/Frasco), Vírus da Febre Amarela (YFV) Anticorpo Monoclonal (mAb)
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Comparador de Placebo: Braço de Eficácia - 2 mg/kg Placebo
O sujeito receberá solução salina a 0,9% via infusão IV durante um período de 30 minutos e 24 horas após a vacinação contra YF.
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Placebo
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Experimental: Braço de Eficácia - 5 mg/kg
O sujeito receberá 5 mg/kg de TY014 via infusão IV durante um período de 30 minutos 24 horas após a vacinação contra YF.
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Injeção TY014, (100 mg/5 mL/Frasco), Vírus da Febre Amarela (YFV) Anticorpo Monoclonal (mAb)
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Comparador de Placebo: Braço de Eficácia - 5 mg/kg Placebo
O sujeito receberá solução salina a 0,9% via infusão IV durante um período de 30 minutos e 24 horas após a vacinação contra YF.
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Placebo
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Experimental: Braço de Eficácia - 10 mg/kg
O sujeito receberá 10 mg/kg de TY014 via infusão IV durante um período de 30 minutos 24 horas após a vacinação contra YF.
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Injeção TY014, (100 mg/5 mL/Frasco), Vírus da Febre Amarela (YFV) Anticorpo Monoclonal (mAb)
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Comparador de Placebo: Braço de Eficácia - 10 mg/kg Placebo
O sujeito receberá solução salina a 0,9% via infusão IV durante um período de 30 minutos e 24 horas após a vacinação contra YF.
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Placebo
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Experimental: Braço de Eficácia - 20 mg/kg
O sujeito receberá 20 mg/kg de TY014 via infusão IV durante um período de 30 minutos 24 horas após a vacinação contra YF.
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Injeção TY014, (100 mg/5 mL/Frasco), Vírus da Febre Amarela (YFV) Anticorpo Monoclonal (mAb)
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Comparador de Placebo: Braço de Eficácia - 20 mg/kg Placebo
O sujeito receberá solução salina a 0,9% via infusão IV durante um período de 30 minutos e 24 horas após a vacinação contra YF.
|
Placebo
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Incidência de evento adverso emergente do tratamento (segurança e tolerabilidade)
Prazo: 84 dias
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Presença ou ausência de reação à infusão (hipersensibilidade/anafilaxia/etc.) em coortes de dose.
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84 dias
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Porcentagem de aviremia pós-tratamento (somente braço de eficácia)
Prazo: 14 dias
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Porcentagem de voluntários adultos saudáveis desafiados com a cepa da vacina YF-17D apresentando aviremia por isolamento do vírus dentro de 48 horas após administração de uma infusão IV de TY014
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14 dias
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Concentração Máxima (Cmax) - Avaliação Farmacocinética
Prazo: 84 dias
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O monitoramento constante dos níveis de anticorpo nos soros sujeitos através de vários pontos de tempo, conforme indicado abaixo, ajudaria a elucidar a concentração máxima (Cmax) de TY014 no soro humano.
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84 dias
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Tempo para Concentração Máxima (Tmax) - Avaliação Farmacocinética
Prazo: 84 dias
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O monitoramento constante dos níveis de anticorpo nos soros sujeitos através de vários pontos de tempo, conforme indicado abaixo, ajudaria a elucidar o tempo até a concentração máxima (Tmax) de TY014 no soro humano.
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84 dias
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Área sob a curva extrapolada ao infinito (AUC0-∞) - Avaliação farmacocinética
Prazo: 84 dias
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O monitoramento constante dos níveis de anticorpo nos soros do sujeito através de vários pontos de tempo, conforme indicado abaixo, ajudaria a elucidar a área sob a curva extrapolada ao infinito (AUC0-∞) de TY014.
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84 dias
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AUC calculada desde o momento da administração até a última concentração mensurável (AUC0-última) - Avaliação farmacocinética
Prazo: 84 dias
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O monitoramento constante dos níveis de anticorpo no soro do sujeito através de vários pontos de tempo, conforme indicado abaixo, ajudaria a elucidar a AUC calculada desde o momento da administração até a última concentração mensurável (AUC0-last) de TY014.
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84 dias
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Meia-vida (t1/2) - Avaliação farmacocinética
Prazo: 84 dias
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O monitoramento constante dos níveis de anticorpo nos soros sujeitos através de vários pontos de tempo, conforme indicado abaixo, ajudaria a elucidar a meia-vida (t1/2) de TY014 no soro humano.
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84 dias
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Volume de Distribuição (Vd) - Avaliação Farmacocinética
Prazo: 84 dias
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O monitoramento constante dos níveis de anticorpo nos soros sujeitos através de vários pontos de tempo, conforme indicado abaixo, ajudaria a elucidar o volume de distribuição (Vd) de TY014 no soro humano.
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84 dias
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Liberação [CL] - Avaliação farmacocinética
Prazo: 84 dias
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O monitoramento constante dos níveis de anticorpo nos soros sujeitos através de vários pontos de tempo, conforme indicado abaixo, ajudaria a elucidar a depuração [CL] de TY014 no soro humano.
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84 dias
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Redução da Carga Viral (somente Braço de Eficácia)
Prazo: 84 dias
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Avalie a redução da carga viral de YFV do sangue por reação em cadeia da polimerase com transcriptase reversa quantitativa (qRT-PCR) em voluntários adultos saudáveis desafiados com a cepa de vacina YF-17D quando recebem uma infusão IV de TY014.
|
84 dias
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Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
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Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- YFT-001
- CTA1800118 (Outro identificador: Health Sciences Authority of Singapore)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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