Epigenetisk modulering af immunresponset i gastrointestinale kræftformer (EMERGE) (EMERGE)

Inklusionskriterier

jeg. Mandlige/kvindelige patienter i alderen ≥18 år ii. Histologisk bekræftet gastrisk, gastroøsofageal forbindelse eller oesophageal adenokarcinom (benævnt oesophagogastrisk adenokarcinom (OGA) i denne protokol) eller kolorektal adenokarcinom (benævnt CRC i denne protokol) iii. Indvilliger i at gennemgå biopsier for translationelle endepunkter iv. Tumor skal være mismatch reparation dygtig vurderet ved hjælp af en valideret test såsom immunhistokemi for mismatch reparation proteiner eller mikrosatellit ustabilitet test v. Tumorer bør være fremskredne og inoperable eller metastatiske vi. Patienter skal have modtaget mindst én forudgående kemoterapibehandling for deres kræftsygdom, ikke have nogen etableret behandlingsmulighed eller beslutte sig for en etableret behandlingsmulighed.

vii. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion:

1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5 x109/L
2. Hvidt blodtal >3x109/L
3. Blodplader ≥100x109/L
4. Hæmoglobin (Hb) ≥9g/dl (kan være post-transfusion) viii. Tilstrækkelig nyrefunktion: Kreatininclearance o ≥30ml/min er påkrævet. Dette kan beregnes i henhold til lokal praksis, hvis beregnet CrCl er <60 ml/min, er EDTA påkrævet for at påvise CrCl på ≥30 ml/min. Hvis det er tilgængeligt, bør EDTA-clearance altid have forrang over kreatinin-clearance.

ix. Tilstrækkelig leverfunktion

en. Serumbilirubin ≤1,5x ULN b. ALT/ASAT ≤2,5x ULN eller ALT/ASAT ≤5x ULN hvis metastaserende sygdom til lever x. Tilstrækkelig koagulationsprofil

1. International Normalized Ratio (INR) < 1,5
2. Aktiveret protrombintid (APTT) < 1,5xULN xi. Patienter på oral antikoagulering rådes til at skifte til lavmolekylært heparin før studiestart for at være berettiget xii. ECOG ydeevne status 0-1 xiii. Patienten er egnet til at gennemgå alle protokolundersøgelser og modtage al protokolbehandling baseret på vurderingen onkologiske klinikker xiv. Underskrevet og dateret informeret samtykkedokument, der angiver, at patienten (eller juridisk acceptabel repræsentant) er blevet informeret om alle de relevante aspekter af forsøget før tilmelding.

xv. Vilje og evne til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder planlagte besøg, undersøgelser, undersøgelser og behandlingsplaner xvi. Graviditet skal udelukkes med en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før påbegyndelse af behandlingen, hvis der er risiko for befrugtning. Seksuelt aktive kvindelige patienter skal være kirurgisk sterile eller være postmenopausale eller skal acceptere at bruge højeffektiv prævention, som skal bruges i 10 dage før den negative graviditetstest. Seksuelt aktive mandlige patienter skal være kirurgisk sterile eller skal acceptere at bruge højeffektiv prævention, dvs. metoder med en fejlrate på <1 % om året (se afsnit 6.4 for fuldstændig definition og eksempler på højeffektiv prævention). Meget effektiv prævention skal accepteres til brug under hele undersøgelsen og i 30 dage efter sidste avelumab-behandling, hvis der er risiko for befrugtning. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder bør strengt rådes til at bruge en yderst effektiv prævention, fra screeningstidspunktet til 30 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen. Hvis patienten bruger en hormonel præventionsmetode, bør patientens partner desuden bruge kondom. Mandlige patienter med partnere i den fødedygtige alder bør strengt rådes til at bruge barriereprævention ud over at lade deres partner bruge en anden præventionsmetode under forsøget og i tre måneder efter den sidste dosis. Mandlige patienter bør også rådes til at afstå fra samleje med gravide eller ammende kvinder eller at bruge kondomer.

Eksklusionskriterier

jeg. Enhver kontraindikation eller kendt overfølsomhedsreaktion over for nogen af ​​undersøgelseslægemidlerne ii. Vedvarende toksicitet relateret til tidligere behandling af >grad 1 CTCAE version 4.03 undtagen alopeci af enhver grad og neuropati ≤ grad 2 eller anden grad ≤2, der ikke udgør en sikkerhedsrisiko baseret på efterforskernes vurdering iii. Enhver tidligere behandling med immunterapi inklusive anti-PD-1- eller PD-L1-terapi eller andre immunmodulerende lægemidler.

iv. Alle forsøgspersoner med hjernemetastaser, undtagen dem, der opfylder følgende kriterier:

1. Hjernemetastaser, der er blevet behandlet lokalt og er klinisk stabile i mindst 2 uger før indskrivning
2. Ingen vedvarende neurologiske symptomer, der er relateret til hjernens lokalisering af sygdommen (følger, der er en konsekvens af behandlingen af ​​hjernemetastaserne er acceptable)
3. Forsøgspersoner skal enten være steroidfri eller på en stabil eller faldende dosis på <10 mg daglig prednison (eller tilsvarende)

v. Kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for monoklonale antistoffer (grad ≥ 3 NCI CTCAE v 4.0), enhver historie med anafylaksi eller ukontrolleret astma (dvs. 3 eller flere træk ved delvist kontrolleret astma) vi. Patienter, der har modtaget kemoterapi eller strålebehandling for en tidligere malignitet inden for de seneste 3 år.

vii. Enhver immundefekt lidelse viii. Enhver aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom, der kan forværres, når du får immunstimulerende middel, med følgende undtagelser:

1. Patienter med diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hyperthyreoideasygdom, der ikke kræver immunsuppressiv behandling, er kvalificerede
2. Patienter, der har behov for hormonerstatning med kortikosteroider, er berettigede, hvis steroiderne kun administreres med det formål at hormonal erstatning og i doser ≤10 mg (eller tilsvarende) af prednisolon pr.
3. Administration af steroider ad en vej, der vides at resultere i minimal systemisk eksponering (topisk, intranasal, intraokulær, intraartikulær eller inhalation) er acceptabel. Steroider som præmedicin til overfølsomhedsreaktioner f.eks. CT-kontrast er også acceptable.

ix. Tidligere organtransplantation, herunder allogen stamcelletransplantation x. Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi xi. Anamnese med inflammatorisk tarmsygdom xii. Patienter med en historie med interstitiel lungesygdom eller radiologiske tegn på lungefibrose xiii. Cerebrovaskulær sygdom (herunder forbigående iskæmiske anfald (TIA) og slagtilfælde) inden for de foregående 6 måneder xiv. Hjerte-kar-sygdomme som følger:

1. Myokardieinfarkt inden for de seneste 6 måneder
2. Ustabil angina
3. Kongestiv hjerteinsufficiens ≥NYHA Klassifikation Klasse II
4. Alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin (for eksempel ventrikulær takykardi, supraventrikulær takykardi eller atrieflimren med en hvilepuls > 110 bpm) xv. Aktuelle tegn eller symptomer på enhver anden alvorlig progressiv eller ukontrolleret hepatisk, hæmatologisk, gastrointestinal, endokrin, respiratorisk eller hjertesygdom, som efter investigatorens mening kan forringe forsøgspersonens tolerance over for forsøgsbehandling eller -procedurer.

xvi. Større operation, større traumer eller åben biopsi inden for 28 dage før registrering (ikke inklusive stadielaparoskopi) xvii. Bevis på blødende diatese eller koagulopati xviii. Aktivt ikke-helende sår, ulcus eller knoglebrud, der kræver behandling xix. Kendte positive tests for human immundefektvirus (HIV) infektion eller kendt erhvervet immundefekt syndrom, hepatitis A eller C virus, akut eller kronisk aktiv hepatitis B infektion xx. Brug af levende svækket vaccine inden for 28 dage efter påbegyndelse af undersøgelsesterapi eller forventning om, at en levende svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen xxi. Aktuel amning (patienter, der ophører med at amme, kan være berettiget) xxii. Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske tilstande eller psykiatriske tilstande, herunder nylige (inden for det seneste år) eller aktive selvmordstanker eller -adfærd; eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelsesbehandling eller kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigators vurdering, ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse.