Modulação epigenética da resposta imune em cânceres gastrointestinais (EMERGE) (EMERGE)

Critério de inclusão

eu. Pacientes do sexo masculino/feminino com idade ≥18 anos ii. Gástrico confirmado histologicamente, junção gastroesofágica ou adenocarcinoma esofágico (referido como adenocarcinoma esofagogástrico (OGA) neste protocolo) ou adenocarcinoma colorretal (referido como CRC neste protocolo) iii. Concorda em submeter-se a biópsias para parâmetros translacionais iv. O tumor deve ser proficiente no reparo de incompatibilidade avaliado usando um teste validado, como imuno-histoquímica para proteínas de reparo com incompatibilidade ou teste de instabilidade de microssatélites v. Os tumores devem ser avançados e inoperáveis ​​ou metastáticos vi. Os pacientes devem ter recebido pelo menos um tratamento quimioterápico anterior para o câncer, não ter nenhuma opção de tratamento estabelecida ou decidir contra uma opção de tratamento estabelecida.

vii. Função adequada da medula óssea:

1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 x109/L
2. Contagem de glóbulos brancos >3x109/L
3. Plaquetas ≥100x109/L
4. Hemoglobina (Hb) ≥9g/dl (pode ser pós-transfusão) viii. Função renal adequada: É necessária depuração da creatinina ≥30ml/min. Isso pode ser calculado de acordo com a prática local, se o CrCl calculado for <60ml/min, então o EDTA é necessário para demonstrar CrCl de ≥30ml/min. Se disponível, a depuração do EDTA deve sempre ter precedência sobre a depuração da creatinina.

ix. Função hepática adequada

a. Bilirrubina sérica ≤1,5x LSN b. ALT/AST ≤2,5x LSN ou ALT/AST ≤5x LSN se doença metastática para o fígado x. Perfil de coagulação adequado

1. Razão Normalizada Internacional (INR) < 1,5
2. Tempo de Protrombina Ativada (TTPA) < 1,5xULN xi. Pacientes em anticoagulação oral são aconselhados a mudar para heparina de baixo peso molecular antes da entrada no estudo para serem elegíveis xii. Status de desempenho ECOG 0-1 xiii. O paciente está apto para passar por todas as investigações do protocolo e receber todo o tratamento do protocolo com base na avaliação das clínicas de oncologia xiv. Documento de consentimento informado assinado e datado indicando que o paciente (ou representante legalmente aceitável) foi informado de todos os aspectos pertinentes do estudo antes da inscrição.

xv. Vontade e capacidade de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo visitas agendadas, exames, investigações e planos de tratamento xvi. A gravidez deve ser excluída com um teste de gravidez sérico negativo, dentro de 7 dias antes do início da terapia, se houver risco de concepção. Pacientes do sexo feminino sexualmente ativas devem ser cirurgicamente estéreis ou estar na pós-menopausa ou devem concordar em usar contracepção altamente eficaz, que deve ser usada por 10 dias antes do teste de gravidez negativo. Os doentes do sexo masculino sexualmente ativos devem ser cirurgicamente estéreis ou devem concordar em utilizar contraceção altamente eficaz, ou seja, métodos com uma taxa de falha <1% por ano (ver secção 6.4 para definição completa e exemplos de contraceção altamente eficaz). Contracepção altamente eficaz deve ser acordada para ser usada durante todo o estudo e por 30 dias após o último tratamento com avelumabe se houver risco de concepção. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ser rigorosamente aconselhadas a usar uma medida contraceptiva altamente eficaz, desde o momento da triagem até 30 dias após a última dose do tratamento experimental. Se o paciente usa um método contraceptivo hormonal, o parceiro do paciente também deve usar um preservativo. Pacientes do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar devem ser estritamente aconselhados a usar contracepção de barreira, além de fazer com que sua parceira use outro método contraceptivo durante o estudo e por três meses após a última dose. Pacientes do sexo masculino também devem ser aconselhados a se abster de relações sexuais com mulheres grávidas ou lactantes, ou a usar preservativos.

Critério de exclusão

eu. Qualquer contra-indicação ou reação de hipersensibilidade conhecida a qualquer uma das drogas do estudo ii. Toxicidade persistente relacionada à terapia anterior de > grau 1 CTCAE versão 4.03, exceto alopecia de qualquer grau e neuropatia ≤ grau 2 ou outro grau ≤ 2, não constituindo um risco de segurança com base no julgamento dos investigadores iii. Qualquer tratamento anterior com imunoterapia, incluindo terapia anti-PD-1 ou PD-L1 ou outros medicamentos imunomoduladores.

4. Todos os indivíduos com metástases cerebrais, exceto aqueles que atendem aos seguintes critérios:

1. Metástases cerebrais que foram tratadas localmente e estão clinicamente estáveis ​​por pelo menos 2 semanas antes da inscrição
2. Ausência de sintomas neurológicos contínuos relacionados à localização cerebral da doença (sequelas decorrentes do tratamento das metástases cerebrais são aceitáveis)
3. Os indivíduos devem estar sem esteróides ou em uma dose estável ou decrescente de <10mg de prednisona diária (ou equivalente)

v. Reações graves conhecidas de hipersensibilidade a anticorpos monoclonais (Grau ≥ 3 NCI CTCAE v 4.0), qualquer história de anafilaxia ou asma não controlada (ou seja, 3 ou mais características de asma parcialmente controlada) vi. Pacientes que receberam quimioterapia ou radioterapia para uma malignidade anterior nos últimos 3 anos.

vii. Qualquer distúrbio de imunodeficiência viii. Qualquer doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita que possa piorar ao receber agente imunoestimulante, com as seguintes exceções:

1. Pacientes com diabetes tipo I, vitiligo, psoríase, doença hipo ou hipertireoidiana que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis
2. Os pacientes que necessitam de reposição hormonal com corticosteróides são elegíveis se os esteróides forem administrados apenas para fins de reposição hormonal e em doses ≤10mg (ou equivalente) de prednisolona por dia
3. A administração de esteróides por uma via conhecida por resultar em exposição sistêmica mínima (tópica, intranasal, intra-ocular, intra-articular ou inalação) é aceitável. Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade, por ex. O contraste da TC também é aceitável.

ix. Transplante de órgão anterior, incluindo transplante alogênico de células-tronco x. Infecção ativa que requer terapia sistêmica xi. História de doença inflamatória intestinal xii. Pacientes com história de doença pulmonar intersticial ou evidência radiológica de fibrose pulmonar xiii. Doença cerebrovascular (incluindo ataques isquêmicos transitórios (AIT) e acidentes vasculares cerebrais) nos últimos 6 meses xiv. Doenças cardiovasculares da seguinte forma:

1. Infarto do miocárdio nos últimos 6 meses
2. angina instável
3. Insuficiência cardíaca congestiva ≥Classificação NYHA Classe II
4. Arritmia cardíaca grave que requer medicação (por exemplo, taquicardia ventricular, taquicardia supraventricular ou fibrilação atrial com frequência cardíaca em repouso > 110bpm) xv. Sinais ou sintomas atuais de qualquer outra doença hepática, hematológica, gastrointestinal, endócrina, respiratória ou cardíaca grave progressiva ou descontrolada que, na opinião do investigador, possa prejudicar a tolerância do sujeito ao tratamento ou procedimentos do estudo.

xvi. Grande cirurgia, grande trauma ou biópsia aberta dentro de 28 dias antes do registro (não incluindo laparoscopia de estadiamento) xvii. Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia xviii. Ferida ativa que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea que requer terapia xix. Testes positivos conhecidos para infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida conhecida, vírus da hepatite A ou C, infecção ativa aguda ou crônica por hepatite B xx. Uso de vacina viva atenuada dentro de 28 dias após o início da terapia do estudo, ou antecipação de que uma vacina viva atenuada será necessária durante o estudo xxi. Lactação atual (pacientes que descontinuam a amamentação podem ser elegíveis) xxii. Outras condições médicas agudas ou crônicas graves ou condições psiquiátricas, incluindo ideação ou comportamento suicida recente (no último ano) ou ativo; ou anormalidades laboratoriais que podem aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do tratamento do estudo ou podem interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para entrar neste estudo.