Epigenetisk modulering av immunresponsen ved gastrointestinale kreftformer (EMERGE) (EMERGE)

Inklusjonskriterier

Jeg. Mannlige/kvinnelige pasienter i alderen ≥18 år ii. Histologisk bekreftet gastrisk, gastroøsofageal junction eller oesophageal adenokarsinom (referert til som oesophagogastric adenokarsinom (OGA) i denne protokollen) eller kolorektal adenokarsinom (referert til som CRC i denne protokollen) iii. Godtar å gjennomgå biopsier for translasjonsendepunkter iv. Tumor må være mismatch reparasjonsdyktig vurdert ved hjelp av en validert test som immunhistokjemi for mismatch reparasjonsproteiner eller mikrosatellitt ustabilitetstesting v. Tumorer bør være avanserte og inoperable eller metastatiske vi. Pasienter må ha mottatt minst én tidligere cellegiftbehandling for sin kreftsykdom, ikke ha noe etablert behandlingsalternativ, eller bestemme seg for et etablert behandlingstilbud.

vii. Tilstrekkelig benmargsfunksjon:

1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5 x109/L
2. Hvit blodtelling >3x109/L
3. Blodplater ≥100x109/L
4. Hemoglobin (Hb) ≥9g/dl (kan være post-transfusjon) viii. Tilstrekkelig nyrefunksjon: Kreatininclearance o ≥30 ml/min er nødvendig. Dette kan beregnes i henhold til lokal praksis, hvis beregnet CrCl er <60 ml/min, er EDTA nødvendig for å demonstrere CrCl på ≥30 ml/min. Hvis tilgjengelig, bør EDTA-clearance alltid ha forrang over kreatininclearance.

ix. Tilstrekkelig leverfunksjon

en. Serumbilirubin ≤1,5x ULN b. ALT/ASAT ≤2,5x ULN eller ALT/ASAT ≤5x ULN hvis metastatisk sykdom i lever x. Tilstrekkelig koagulasjonsprofil

1. International Normalized Ratio (INR) < 1,5
2. Aktivert protrombintid (APTT) < 1,5xULN xi. Pasienter på oral antikoagulasjon anbefales å bytte til lavmolekylært heparin før studiestart for å være kvalifisert xii. ECOG ytelsesstatus 0-1 xiii. Pasienten er skikket til å gjennomgå alle protokollundersøkelser og motta all protokollbehandling basert på vurderingen onkologiske klinikker xiv. Signert og datert informert samtykkedokument som indikerer at pasienten (eller juridisk akseptabel representant) har blitt informert om alle relevante aspekter ved forsøket før påmelding.

xv. Vilje og evne til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert planlagte besøk, undersøkelser, undersøkelser og behandlingsplaner xvi. Graviditet må utelukkes med en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før behandlingsstart, hvis det er risiko for unnfangelse. Seksuelt aktive kvinnelige pasienter må være kirurgisk sterile eller være postmenopausale eller må godta å bruke svært effektiv prevensjon som må brukes i 10 dager før den negative graviditetstesten. Seksuelt aktive mannlige pasienter må være kirurgisk sterile eller må godta å bruke svært effektiv prevensjon, dvs. metoder med en feilrate på <1 % per år (se pkt. 6.4 for fullstendig definisjon og eksempler på svært effektiv prevensjon). Svært effektiv prevensjon må avtales brukt gjennom hele studien og i 30 dager etter siste avelumab-behandling dersom det er risiko for unnfangelse. Kvinnelige pasienter i fertil alder bør rådes strengt til å bruke et svært effektivt prevensjonsmiddel, fra tidspunktet for screening til 30 dager etter siste dose av prøvebehandlingen. Hvis pasienten bruker en hormonell prevensjonsmetode, bør pasientens partner i tillegg bruke kondom. Mannlige pasienter med partnere i fertil alder bør anbefales strengt å bruke barriereprevensjon i tillegg til at partneren bruker en annen prevensjonsmetode under forsøket og i tre måneder etter siste dose. Mannlige pasienter bør også rådes til å avstå fra seksuell omgang med gravide eller ammende kvinner, eller å bruke kondom.

Eksklusjonskriterier

Jeg. Enhver kontraindikasjon eller kjent overfølsomhetsreaksjon mot noen av studiemedikamentene ii. Vedvarende toksisitet relatert til tidligere behandling av >grad 1 CTCAE versjon 4.03 bortsett fra alopecia av enhver grad og nevropati ≤ grad 2, eller annen grad ≤2 som ikke utgjør en sikkerhetsrisiko basert på etterforskers vurdering iii. Enhver tidligere behandling med immunterapi inkludert anti-PD-1- eller PD-L1-behandling eller andre immunmodulerende legemidler.

iv. Alle forsøkspersoner med hjernemetastaser, bortsett fra de som oppfyller følgende kriterier:

1. Hjernemetastaser som har blitt behandlet lokalt og er klinisk stabile i minst 2 uker før påmelding
2. Ingen pågående nevrologiske symptomer som er relatert til hjernelokalisering av sykdommen (sekvele som er en konsekvens av behandlingen av hjernemetastaser er akseptable)
3. Forsøkspersonene må enten være steroidfrie eller på en stabil eller avtagende dose på <10 mg daglig prednison (eller tilsvarende)

v. Kjente alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot monoklonale antistoffer (grad ≥ 3 NCI CTCAE v 4.0), enhver historie med anafylaksi eller ukontrollert astma (dvs. 3 eller flere trekk ved delvis kontrollert astma) vi. Pasienter som har fått kjemoterapi eller strålebehandling for en tidligere malignitet de siste 3 årene.

vii. Enhver immunsviktforstyrrelse viii. Enhver aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom som kan forverres når du mottar immunstimulerende middel, med følgende unntak:

1. Pasienter med diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hypertyreoideasykdom som ikke krever immunsuppressiv behandling er kvalifisert
2. Pasienter som trenger hormonerstatning med kortikosteroider er kvalifisert dersom steroidene kun administreres for hormonell erstatning og i doser ≤10 mg (eller tilsvarende) prednisolon per dag
3. Administrering av steroider via en vei som er kjent for å resultere i minimal systemisk eksponering (topisk, intranasal, intraokulær, intraartikulær eller inhalasjon) er akseptabel. Steroider som premedisin for overfølsomhetsreaksjoner f.eks. CT-kontrast er også akseptabelt.

ix. Tidligere organtransplantasjon, inkludert allogen stamcelletransplantasjon x. Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi xi. Historie om inflammatorisk tarmsykdom xii. Pasienter med en historie med interstitiell lungesykdom eller radiologiske tegn på lungefibrose xiii. Cerebrovaskulær sykdom (inkludert forbigående iskemiske anfall (TIA) og slag) i løpet av de siste 6 månedene xiv. Kardiovaskulære sykdommer som følger:

1. Hjerteinfarkt de siste 6 månedene
2. Ustabil angina
3. Kongestiv hjertesvikt ≥NYHA Klassifisering Klasse II
4. Alvorlig hjertearytmi som krever medisinering (for eksempel ventrikkeltakykardi, supraventrikulær takykardi eller atrieflimmer med hvilepuls > 110 bpm) xv. Aktuelle tegn eller symptomer på andre alvorlige progressive eller ukontrollerte lever-, hematologiske, gastrointestinale, endokrine, respiratoriske eller hjertesykdommer, som etter etterforskerens oppfatning kan svekke forsøkspersonens toleranse for prøvebehandling eller prosedyrer.

xvi. Større kirurgi, større traumer eller åpen biopsi innen 28 dager før registrering (ikke inkludert stadielaparoskopi) xvii. Bevis på blødende diatese eller koagulopati xviii. Aktivt ikke-helende sår, sår eller benbrudd som krever behandling xix. Kjente positive tester for infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom, hepatitt A- eller C-virus, akutt eller kronisk aktiv hepatitt B-infeksjon xx. Bruk av levende svekket vaksine innen 28 dager etter oppstart av studieterapi, eller forventning om at en levende svekket vaksine vil være nødvendig under studien xxi. Nåværende amming (pasienter som slutter å amme kan være kvalifisert) xxii. Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske tilstander eller psykiatriske tilstander inkludert nylig (i løpet av det siste året) eller aktive selvmordstanker eller -adferd; eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller studiebehandlingsadministrasjon eller kan forstyrre tolkningen av studieresultater og, etter utforskerens vurdering, vil gjøre pasienten upassende for å delta i denne studien.