Epigenetische modulatie van de immuunrespons bij gastro-intestinale kankers (EMERGE) (EMERGE)

Inclusiecriteria

i. Mannelijke/vrouwelijke patiënten van ≥18 jaar ii. Histologisch bevestigd maag-, gastro-oesofageale junctie of slokdarmadenocarcinoom (in dit protocol slokdarm-gastrische adenocarcinoom (OGA) genoemd) of colorectaal adenocarcinoom (in dit protocol CRC genoemd) iii. Stemt ermee in biopsieën te ondergaan voor translationele eindpunten iv. Tumoren moeten bekwaam zijn in mismatch-reparatie, beoordeeld met behulp van een gevalideerde test zoals immunohistochemie voor mismatch-reparatie-eiwitten of microsatelliet-instabiliteitstests v. Tumoren moeten vergevorderd en inoperabel of metastatisch zijn vi. Patiënten moeten ten minste één eerdere chemotherapiebehandeling voor hun kanker hebben ondergaan, geen vaste behandelingsoptie hebben of afzien van een gevestigde behandelingsoptie.

vii. Adequate beenmergfunctie:

1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 x109/L
2. Aantal witte bloedcellen >3x109/L
3. Bloedplaatjes ≥100x109/L
4. Hemoglobine (Hb) ≥9g/dl (kan post-transfusie zijn) viii. Adequate nierfunctie: Creatinineklaring < ≥ 30 ml/min is vereist. Dit kan worden berekend volgens de lokale praktijk, als de berekende CrCl <60 ml/min is, dan is EDTA vereist om een ​​CrCl van ≥30 ml/min aan te tonen. Indien beschikbaar, moet de EDTA-klaring altijd voorrang hebben op de creatinineklaring.

ix. Voldoende leverfunctie

A. Serumbilirubine ≤1,5x ULN b. ALAT/ASAT ≤2,5x ULN of ALAT/ASAT ≤5x ULN bij gemetastaseerde lever x. Adequaat stollingsprofiel

1. Internationale genormaliseerde ratio (INR) < 1,5
2. Geactiveerde protrombinetijd (APTT) < 1,5xULN xi. Patiënten die orale anticoagulantia krijgen, wordt geadviseerd om over te stappen op heparine met een laag molecuulgewicht voordat ze aan de studie beginnen om in aanmerking te komen xii. ECOG-prestatiestatus 0-1 xiii. Patiënt is geschikt om alle protocolonderzoeken te ondergaan en alle protocolbehandelingen te ondergaan op basis van de beoordeling oncologieklinieken xiv. Ondertekend en gedateerd document voor geïnformeerde toestemming waaruit blijkt dat de patiënt (of wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger) voorafgaand aan de inschrijving op de hoogte is gebracht van alle relevante aspecten van het onderzoek.

xv. Bereidheid en vermogen om het protocol na te leven voor de duur van het onderzoek, inclusief geplande bezoeken, onderzoeken, onderzoeken en behandelplannen. xvi. Zwangerschap moet worden uitgesloten met een negatieve serumzwangerschapstest, binnen 7 dagen voor aanvang van de behandeling, als er een risico op bevruchting bestaat. Seksueel actieve vrouwelijke patiënten moeten chirurgisch steriel zijn of postmenopauzaal zijn of moeten ermee instemmen zeer effectieve anticonceptie te gebruiken die gedurende 10 dagen vóór de negatieve zwangerschapstest moet worden gebruikt. Seksueel actieve mannelijke patiënten moeten chirurgisch steriel zijn of moeten akkoord gaan met het gebruik van zeer effectieve anticonceptie, d.w.z. methoden met een faalpercentage van <1% per jaar (zie rubriek 6.4 voor de volledige definitie en voorbeelden van zeer effectieve anticonceptie). Er moet worden overeengekomen dat zeer effectieve anticonceptie gedurende het hele onderzoek wordt gebruikt en gedurende 30 dagen na de laatste behandeling met avelumab als er risico op conceptie bestaat. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten ten strengste worden geadviseerd om een ​​zeer effectieve anticonceptiemaatregel te gebruiken, vanaf het moment van screening tot 30 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling. Als de patiënt een hormonale anticonceptiemethode gebruikt, moet ook de partner van de patiënt een condoom gebruiken. Mannelijke patiënten met partners in de vruchtbare leeftijd moeten ten strengste worden geadviseerd om barrière-anticonceptie te gebruiken naast hun partner een andere anticonceptiemethode te laten gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende drie maanden na de laatste dosis. Mannelijke patiënten moet ook worden geadviseerd zich te onthouden van geslachtsgemeenschap met zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, of om condooms te gebruiken.

Uitsluitingscriteria

i. Elke contra-indicatie of bekende overgevoeligheidsreactie op een van de onderzoeksgeneesmiddelen ii. Aanhoudende toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapie van >graad 1 CTCAE versie 4.03 behalve alopecia van elke graad en neuropathie ≤ graad 2, of andere graad ≤2 die geen veiligheidsrisico vormt op basis van het oordeel van de onderzoeker iii. Elke eerdere behandeling met immunotherapie, waaronder anti-PD-1- of PD-L1-therapie of andere immunomodulerende geneesmiddelen.

iv. Alle proefpersonen met hersenmetastasen, behalve degenen die aan de volgende criteria voldoen:

1. Hersenmetastasen die lokaal zijn behandeld en minimaal 2 weken voorafgaand aan inschrijving klinisch stabiel zijn
2. Geen aanhoudende neurologische symptomen die verband houden met de hersenlokalisatie van de ziekte (restverschijnselen die een gevolg zijn van de behandeling van de hersenmetastasen zijn acceptabel)
3. Proefpersonen moeten ofwel geen steroïden meer gebruiken of een stabiele of afnemende dosis van <10 mg prednison per dag (of equivalent) hebben

v. Bekende ernstige overgevoeligheidsreacties op monoklonale antilichamen (graad ≥ 3 NCI CTCAE v 4.0), een voorgeschiedenis van anafylaxie of ongecontroleerd astma (d.w.z. 3 of meer kenmerken van gedeeltelijk gecontroleerd astma) vi. Patiënten die in de afgelopen 3 jaar chemotherapie of radiotherapie hebben gekregen voor een eerdere maligniteit.

vii. Elke immunodeficiëntie stoornis viii. Elke actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte die zou kunnen verergeren bij het ontvangen van een immunostimulerend middel, met de volgende uitzonderingen:

1. Patiënten met diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo- of hyperthyreoïdie die geen immunosuppressieve behandeling nodig hebben, komen in aanmerking
2. Patiënten die hormoonvervanging met corticosteroïden nodig hebben, komen in aanmerking als de steroïden alleen worden toegediend met het doel van hormonale vervanging en in doses ≤10 mg (of equivalent) prednisolon per dag
3. Toediening van steroïden via een route waarvan bekend is dat deze resulteert in minimale systemische blootstelling (topisch, intranasaal, intra-oculair, intra-articulair of inhalatie) is acceptabel. Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties b.v. CT-contrast is ook acceptabel.

ix. Eerdere orgaantransplantatie, inclusief allogene stamceltransplantatie x. Actieve infectie die systemische therapie vereist xi. Geschiedenis van inflammatoire darmaandoeningen xii. Patiënten met een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte of radiologisch bewijs van longfibrose xiii. Cerebrovasculaire ziekte (inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen (TIA) en beroertes) in de afgelopen 6 maanden xiv. Hart- en vaatziekten als volgt:

1. Myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden
2. Instabiele angina
3. Congestief hartfalen ≥NYHA Classificatie Klasse II
4. Ernstige hartritmestoornissen waarvoor medicatie nodig is (bijvoorbeeld ventriculaire tachycardie, supraventriculaire tachycardie of atriumfibrilleren met een hartslag in rust > 110 bpm) xv. Huidige tekenen of symptomen van enige andere ernstige progressieve of ongecontroleerde hepatische, hematologische, gastro-intestinale, endocriene, respiratoire of hartziekte, die naar de mening van de onderzoeker de tolerantie van de proefpersoon voor proefbehandeling of -procedures kan aantasten.

xvi. Grote operatie, groot trauma of open biopsie binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie (exclusief staging laparoscopie) xvii. Bewijs van bloedingsdiathese of coagulopathie xviii. Actieve niet-genezende wond, zweer of botbreuk waarvoor therapie nodig is xix. Bekende positieve tests voor infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom, hepatitis A- of C-virus, acute of chronische actieve hepatitis B-infectie xx. Gebruik van levend verzwakt vaccin binnen 28 dagen na aanvang van de studietherapie, of anticipatie dat een levend verzwakt vaccin nodig zal zijn tijdens de studie xxi. Huidige borstvoeding (patiënten die stoppen met borstvoeding komen mogelijk in aanmerking) xxii. Andere ernstige acute of chronische medische aandoeningen of psychiatrische aandoeningen waaronder recente (in het afgelopen jaar) of actieve zelfmoordgedachten of -gedrag; of laboratoriumafwijkingen die het risico kunnen verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of de toediening van de studiebehandeling of die de interpretatie van de onderzoeksresultaten kunnen verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zouden maken voor deelname aan deze studie.