Эпигенетическая модуляция иммунного ответа при раке желудочно-кишечного тракта (EMERGE) (EMERGE)

Критерии включения

я. Пациенты мужского/женского пола в возрасте ≥18 лет ii. Гистологически подтвержденная аденокарцинома желудка, желудочно-пищеводного соединения или пищевода (обозначаемая в данном протоколе как пищеводно-желудочная аденокарцинома (OGA)) или колоректальная аденокарцинома (обозначаемая в данном протоколе как CRC) iii. Согласен на биопсию трансляционных конечных точек iv. Опухоль должна быть способной к репарации несоответствия, оцененной с использованием утвержденного теста, такого как иммуногистохимия на белки репарации несоответствия или тест на микросателлитную нестабильность v. Опухоли должны быть запущенными и неоперабельными или метастатическими vi. Пациенты должны пройти по крайней мере одно предшествующее химиотерапевтическое лечение по поводу своего рака, не иметь установленного варианта лечения или отказаться от установленного варианта лечения.

vii. Адекватная функция костного мозга:

1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5 x109/л
2. Количество лейкоцитов >3x109/л
3. Тромбоциты ≥100x109/л
4. Гемоглобин (Hb) ≥9 г/дл (может быть посттрансфузионным) viii. Адекватная функция почек: требуется клиренс креатинина ≥30 мл/мин. Это может быть рассчитано в соответствии с местной практикой, если рассчитанный CrCl <60 мл/мин, то для демонстрации CrCl ≥30 мл/мин требуется ЭДТА. Если доступно, клиренс EDTA всегда должен иметь приоритет над клиренсом креатинина.

икс. Адекватная функция печени

а. Билирубин сыворотки ≤1,5xВГН б. АЛТ/АСТ ≤2,5x ВГН или АЛТ/АСТ ≤5x ВГН при метастазах в печень x. Адекватный профиль коагуляции

1. Международный нормализованный коэффициент (МНО) < 1,5
2. Активированное протромбиновое время (АЧТВ) < 1,5xВГН xi. Пациентам, принимающим пероральные антикоагулянты, рекомендуется перейти на низкомолекулярный гепарин до включения в исследование, чтобы они соответствовали критериям xii. Статус выполнения ECOG 0-1 xiii. Пациент годен для прохождения всех протокольных исследований и лечения по протоколу на основании оценки онкологической клиники xiv. Подписанный и датированный документ об информированном согласии, указывающий, что пациент (или законный представитель) был проинформирован обо всех соответствующих аспектах исследования до включения в исследование.

хв. Готовность и способность соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая запланированные визиты, осмотры, исследования и планы лечения xvi. Беременность должна быть исключена при отрицательном сывороточном тесте на беременность в течение 7 дней до начала терапии, если существует риск зачатия. Сексуально активные женщины-пациенты должны быть хирургически бесплодны или находиться в постменопаузе, либо должны дать согласие на использование высокоэффективной контрацепции, которую необходимо использовать в течение 10 дней до отрицательного результата теста на беременность. Сексуально активные пациенты-мужчины должны быть хирургически стерильны или должны согласиться на использование высокоэффективной контрацепции, то есть методов с частотой неудач <1% в год (полное определение и примеры высокоэффективной контрацепции см. в разделе 6.4). Необходимо согласовать использование высокоэффективных средств контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 30 дней после последнего лечения авелумабом, если существует риск зачатия. Женщинам-пациентам детородного возраста следует настоятельно рекомендовать использовать высокоэффективные средства контрацепции с момента скрининга до 30 дней после последней дозы пробного лечения. Если пациент использует гормональный метод контрацепции, партнер пациента должен дополнительно использовать презерватив. Пациентам мужского пола с партнершами детородного возраста следует настоятельно рекомендовать использовать барьерную контрацепцию в дополнение к тому, чтобы их партнер использовал другой метод контрацепции во время исследования и в течение трех месяцев после последней дозы. Пациентам мужского пола также следует рекомендовать воздерживаться от половых контактов с беременными или кормящими женщинами или использовать презервативы.

Критерий исключения

я. Любое противопоказание или известная реакция гиперчувствительности на любой из исследуемых препаратов ii. Стойкая токсичность, связанная с предшествующей терапией > 1 степени CTCAE версии 4.03, за исключением алопеции любой степени и невропатии ≤ 2 степени или другой степени ≤ 2, не представляющей риска для безопасности на основании заключения исследователей iii. Любое предшествующее лечение иммунотерапией, включая терапию анти-PD-1 или PD-L1 или другими иммуномодулирующими препаратами.

IV. Все субъекты с метастазами в головной мозг, кроме тех, которые соответствуют следующим критериям:

1. Метастазы в головной мозг, которые подвергались местному лечению и клинически стабильны в течение как минимум 2 недель до включения в исследование.
2. Отсутствие продолжающейся неврологической симптоматики, связанной с мозговой локализацией заболевания (допустимы последствия, являющиеся следствием лечения метастазов в головной мозг)
3. Субъекты должны либо отказаться от стероидов, либо принимать стабильную или уменьшающуюся дозу <10 мг преднизолона в день (или его эквивалент).

v. Известные тяжелые реакции гиперчувствительности на моноклональные антитела (степень ≥ 3 по NCI CTCAE v 4.0), любая анафилаксия в анамнезе или неконтролируемая астма (т. е. 3 или более признаков частично контролируемой астмы) vi. Пациенты, которые получали химиотерапию или лучевую терапию по поводу предшествующего злокачественного новообразования в течение последних 3 лет.

vii. Любое иммунодефицитное расстройство viii. Любое активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание, которое может ухудшиться при приеме иммуностимулятора, за следующими исключениями:

1. Пациенты с диабетом I типа, витилиго, псориазом, гипо- или гипертиреозом, не требующие иммуносупрессивного лечения, имеют право на участие.
2. Пациенты, нуждающиеся в замещении гормонов кортикостероидами, подходят, если стероиды вводятся только с целью заместительной гормональной терапии и в дозах ≤10 мг (или эквивалента) преднизолона в день.
3. Допускается введение стероидов способом, который, как известно, приводит к минимальному системному воздействию (местное, интраназальное, внутриглазное, внутрисуставное или ингаляционное). Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности, т.е. КТ-контраст также допустим.

икс. Пересадка органов в анамнезе, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток x. Активная инфекция, требующая системной терапии xi. История воспалительного заболевания кишечника xii. Пациенты с интерстициальным заболеванием легких в анамнезе или рентгенологическими признаками легочного фиброза xiii. Цереброваскулярные заболевания (включая транзиторные ишемические атаки (ТИА) и инсульты) в течение предшествующих 6 месяцев xiv. Сердечно-сосудистые заболевания следующие:

1. Инфаркт миокарда в течение предшествующих 6 мес.
2. Нестабильная стенокардия
3. Застойная сердечная недостаточность ≥Классификация NYHA II
4. Серьезная сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения (например, желудочковая тахикардия, наджелудочковая тахикардия или мерцательная аритмия с частотой сердечных сокращений в покое > 110 ударов в минуту) xv. Текущие признаки или симптомы любого другого тяжелого прогрессирующего или неконтролируемого печеночного, гематологического, желудочно-кишечного, эндокринного, респираторного или сердечного заболевания, которое, по мнению исследователя, может ухудшить переносимость исследуемого лечения или процедур.

xvi. Обширное хирургическое вмешательство, обширная травма или открытая биопсия в течение 28 дней до регистрации (не включая этапную лапароскопию) xvii. Признаки геморрагического диатеза или коагулопатии xviii. Активная незаживающая рана, язва или перелом кости, требующие лечения xix. Известные положительные тесты на инфекцию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита, вирусы гепатита А или С, острую или хроническую активную инфекцию гепатита В xx. Использование живой аттенуированной вакцины в течение 28 дней после начала исследуемой терапии или ожидание того, что живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования xxi. Текущая лактация (пациенты, прекратившие грудное вскармливание, могут иметь право на участие) xxii. Другие тяжелые острые или хронические заболевания или психиатрические состояния, включая недавние (в течение последнего года) или активные суицидальные мысли или поведение; или лабораторные аномалии, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или назначением исследуемого лечения, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут сделать пациента непригодным для участия в этом исследовании.