Modulación epigenética de la respuesta inmunitaria en cánceres gastrointestinales (EMERGE) (EMERGE)

Criterios de inclusión

i. Pacientes masculinos/femeninos de ≥18 años ii. Adenocarcinoma gástrico, de la unión gastroesofágica o esofágico confirmado histológicamente (denominado adenocarcinoma esofagogástrico (OGA) en este protocolo) o adenocarcinoma colorrectal (denominado CRC en este protocolo) iii. Acepta someterse a biopsias para los criterios de valoración traslacionales iv. El tumor debe ser competente en la reparación de desajustes evaluado mediante una prueba validada, como inmunohistoquímica para proteínas reparadoras de desajustes o prueba de inestabilidad de microsatélites v. Los tumores deben estar avanzados e inoperables o metastásicos vi. Los pacientes deben haber recibido al menos un tratamiento de quimioterapia previo para su cáncer, no tener una opción de tratamiento establecida o decidirse en contra de una opción de tratamiento establecida.

vii. Función adecuada de la médula ósea:

1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 x109/L
2. Conteo de glóbulos blancos >3x109/L
3. Plaquetas ≥100x109/L
4. Hemoglobina (Hb) ≥9g/dl (puede ser postransfusión) viii. Función renal adecuada: Se requiere Aclaramiento de Creatinina o ≥30ml/min. Esto se puede calcular según la práctica local, si el CrCl calculado es <60 ml/min, entonces se requiere EDTA para demostrar un CrCl de ≥30 ml/min. Si está disponible, el aclaramiento de EDTA siempre debe tener prioridad sobre el aclaramiento de creatinina.

ix. Función hepática adecuada

a. Bilirrubina sérica ≤1.5x ULN b. ALT/AST ≤2.5x ULN o ALT/AST ≤5x ULN si enfermedad metastásica al hígado x. Perfil de coagulación adecuado

1. Razón Internacional Normalizada (INR) < 1.5
2. Tiempo de protrombina activada (APTT) < 1,5xLSN xi. Se recomienda a los pacientes con anticoagulación oral que cambien a heparina de bajo peso molecular antes de ingresar al estudio para ser elegibles. xii. Estado funcional ECOG 0-1 xiii. El paciente está apto para someterse a todas las investigaciones del protocolo y recibir todo el tratamiento del protocolo basado en la evaluación de las clínicas de oncología xiv. Documento de consentimiento informado firmado y fechado que indique que el paciente (o representante legalmente aceptable) ha sido informado de todos los aspectos pertinentes del ensayo antes de la inscripción.

XV. Voluntad y capacidad para cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluidas las visitas programadas, los exámenes, las investigaciones y los planes de tratamiento xvi. Se debe excluir el embarazo con una prueba de embarazo en suero negativa, dentro de los 7 días antes del inicio de la terapia, si existe el riesgo de concepción. Las pacientes sexualmente activas deben ser estériles quirúrgicamente o ser posmenopáusicas o deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo que debe usarse durante 10 días antes de la prueba de embarazo negativa. Los pacientes varones sexualmente activos deben ser estériles quirúrgicamente o deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos, es decir, métodos con una tasa de falla de <1% por año (consulte la sección 6.4 para obtener una definición completa y ejemplos de métodos anticonceptivos altamente efectivos). Se debe aceptar el uso de métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el estudio y durante los 30 días posteriores al último tratamiento con avelumab si existe riesgo de concepción. Se debe recomendar estrictamente a las pacientes en edad fértil que utilicen un método anticonceptivo altamente eficaz, desde el momento de la selección hasta 30 días después de la última dosis del tratamiento de prueba. Si la paciente usa un método anticonceptivo hormonal, la pareja de la paciente debe usar adicionalmente un condón. Se debe recomendar estrictamente a los pacientes varones con parejas en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos de barrera además de que su pareja utilice otro método anticonceptivo durante el ensayo y durante los tres meses posteriores a la última dosis. También se debe recomendar a los pacientes varones que se abstengan de tener relaciones sexuales con mujeres embarazadas o lactantes, o que utilicen preservativos.

Criterio de exclusión

i. Cualquier contraindicación o reacción de hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio ii. Toxicidad persistente relacionada con la terapia previa de > grado 1 CTCAE versión 4.03 excepto alopecia de cualquier grado y neuropatía ≤ grado 2, u otro grado ≤ 2 que no constituya un riesgo de seguridad basado en el juicio de los investigadores iii. Cualquier tratamiento previo con inmunoterapia, incluida la terapia anti-PD-1 o PD-L1 u otros fármacos inmunomoduladores.

IV. Todos los sujetos con metástasis cerebrales, excepto aquellos que cumplan los siguientes criterios:

1. Metástasis cerebrales que han sido tratadas localmente y son clínicamente estables durante al menos 2 semanas antes de la inscripción
2. Ausencia de síntomas neurológicos en curso que estén relacionados con la localización cerebral de la enfermedad (se aceptan secuelas que sean consecuencia del tratamiento de las metástasis cerebrales)
3. Los sujetos deben estar sin esteroides o con una dosis estable o decreciente de <10 mg diarios de prednisona (o equivalente)

v. Reacciones de hipersensibilidad grave conocidas a los anticuerpos monoclonales (Grado ≥ 3 NCI CTCAE v 4.0), cualquier antecedente de anafilaxia o asma no controlada (es decir, 3 o más características de asma parcialmente controlada) vi. Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia por una neoplasia maligna previa en los últimos 3 años.

vii. Cualquier trastorno de inmunodeficiencia viii. Cualquier enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada que pueda empeorar al recibir un agente inmunoestimulador, con las siguientes excepciones:

1. Son elegibles los pacientes con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis, hipotiroidismo o hipertiroidismo que no requieran tratamiento inmunosupresor.
2. Los pacientes que requieren reemplazo hormonal con corticosteroides son elegibles si los esteroides se administran solo con el propósito de reemplazo hormonal y en dosis ≤10 mg (o equivalente) de prednisolona por día.
3. Es aceptable la administración de esteroides a través de una vía conocida por dar como resultado una exposición sistémica mínima (tópica, intranasal, intraocular, intraarticular o por inhalación). Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad, p. TAC de contraste también son aceptables.

ix. Trasplante previo de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre x. Infección activa que requiere tratamiento sistémico xi. Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal xii. Pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o evidencia radiológica de fibrosis pulmonar xiii. Enfermedad cerebrovascular (incluidos ataques isquémicos transitorios [AIT] y accidentes cerebrovasculares) en los 6 meses anteriores xiv. Enfermedades cardiovasculares de la siguiente manera:

1. Infarto de miocardio en los últimos 6 meses
2. angina inestable
3. Insuficiencia cardíaca congestiva ≥Clasificación NYHA Clase II
4. Arritmia cardíaca grave que requiere medicación (por ejemplo, taquicardia ventricular, taquicardia supraventricular o fibrilación auricular con una frecuencia cardíaca en reposo > 110 lpm) xv. Signos o síntomas actuales de cualquier otra enfermedad hepática, hematológica, gastrointestinal, endocrina, respiratoria o cardíaca grave, progresiva o no controlada, que, en opinión del investigador, podría afectar la tolerancia del sujeto al tratamiento o los procedimientos del ensayo.

xvi. Cirugía mayor, traumatismo mayor o biopsia abierta dentro de los 28 días anteriores al registro (sin incluir la laparoscopia de estadificación) xvii. Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía xviii. Herida activa que no cicatriza, úlcera o fractura ósea que requiere tratamiento xix. Pruebas positivas conocidas para la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida conocido, virus de la hepatitis A o C, infección aguda o crónica por hepatitis B activa xx. Uso de vacuna viva atenuada dentro de los 28 días posteriores al inicio de la terapia del estudio, o anticipación de que se requerirá una vacuna viva atenuada durante el estudio xxi. Lactancia actual (las pacientes que dejan de amamantar pueden ser elegibles) xxii. Otras afecciones médicas agudas o crónicas o afecciones psiquiátricas graves, incluidas las ideas o conductas suicidas recientes (dentro del último año) o activas; o anomalías de laboratorio que pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio o pueden interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio.