Modulacja epigenetyczna odpowiedzi immunologicznej w raku przewodu pokarmowego i jelita (EMERGE) (EMERGE)

Kryteria przyjęcia

I. Mężczyźni/kobiety w wieku ≥18 lat ii. Potwierdzony histologicznie rak żołądka, połączenia żołądkowo-przełykowego lub gruczolakorak przełyku (określany w niniejszym protokole jako gruczolakorak przełyku (OGA)) lub gruczolakorak jelita grubego (określany w tym protokole jako CRC) iii. Wyraża zgodę na poddanie się biopsji pod kątem translacyjnych punktów końcowych iv. Guz musi być sprawny w naprawie niedopasowań, oceniony za pomocą zwalidowanego testu, takiego jak immunohistochemia na obecność białek naprawiających niedopasowania lub test niestabilności mikrosatelitarnej v. Nowotwory powinny być zaawansowane i nieoperacyjne lub przerzutowe vi. Pacjenci muszą otrzymać wcześniej co najmniej jedną chemioterapię z powodu swojego raka, nie mają ustalonej opcji leczenia lub nie zgadzają się na ustaloną opcję leczenia.

VII. Odpowiednia funkcja szpiku kostnego:

1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5 x109/l
2. Liczba białych krwinek >3x109/l
3. Płytki krwi ≥100x109/l
4. Hemoglobina (Hb) ≥9g/dl (może być potransfuzyjna) viii. Prawidłowa czynność nerek: wymagany jest klirens kreatyniny o ≥30 ml/min. Można to obliczyć zgodnie z lokalną praktyką, jeśli obliczony CrCl wynosi <60 ml/min, wtedy EDTA jest wymagane, aby wykazać CrCl ≥30 ml/min. Jeśli to możliwe, klirens EDTA powinien zawsze mieć pierwszeństwo przed klirensem kreatyniny.

ix. Odpowiednia czynność wątroby

A. Stężenie bilirubiny w surowicy ≤1,5x GGN b. AlAT/AspAT ≤2,5x GGN lub ALT/AspAT ≤5x GGN w przypadku przerzutów do wątroby x. Odpowiedni profil krzepnięcia

1. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) < 1,5
2. Aktywowany czas protrombinowy (APTT) < 1,5 x GGN xi. Pacjentom przyjmującym doustne leki przeciwzakrzepowe zaleca się zmianę leczenia na heparynę drobnocząsteczkową przed włączeniem do badania, aby kwalifikować się xii. Stan wydajności ECOG 0-1 xiii. Pacjent jest zdolny do poddania się wszystkim badaniom protokołowym i leczenia protokołowego na podstawie oceny klinik onkologicznych xiv. Podpisany i opatrzony datą dokument świadomej zgody wskazujący, że pacjent (lub prawnie akceptowany przedstawiciel) został poinformowany o wszystkich istotnych aspektach badania przed włączeniem.

xv. Chęć i zdolność do przestrzegania protokołu w czasie trwania badania, w tym planowanych wizyt, badań, badań i planów leczenia xvi. Ciążę należy wykluczyć na podstawie ujemnego wyniku testu ciążowego z surowicy, w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia, jeśli istnieje ryzyko poczęcia. Aktywne seksualnie pacjentki muszą być sterylne chirurgicznie lub być po menopauzie lub muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji, którą należy stosować przez 10 dni przed uzyskaniem ujemnego wyniku testu ciążowego. Aktywni seksualnie pacjenci płci męskiej muszą być chirurgicznie sterylni lub muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji, tj. metod, których odsetek niepowodzeń wynosi <1% rocznie (pełna definicja i przykłady wysoce skutecznej antykoncepcji, patrz punkt 6.4). Należy wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji w trakcie badania i przez 30 dni po ostatnim leczeniu awelumabem, jeśli istnieje ryzyko poczęcia. Pacjentkom w wieku rozrodczym należy bezwzględnie zalecić stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji od momentu badania przesiewowego do 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Jeśli pacjentka stosuje hormonalną metodę antykoncepcji, partner pacjentki powinien dodatkowo stosować prezerwatywę. Pacjentom płci męskiej, których partnerzy mogą zajść w ciążę, należy bezwzględnie zalecić stosowanie mechanicznej metody antykoncepcji oprócz stosowania przez partnera innej metody antykoncepcji podczas badania i przez trzy miesiące po przyjęciu ostatniej dawki. Pacjentom płci męskiej należy również zalecić powstrzymanie się od stosunków płciowych z kobietami w ciąży lub karmiącymi lub stosowanie prezerwatyw.

Kryteria wyłączenia

I. Wszelkie przeciwwskazania lub znana reakcja nadwrażliwości na którykolwiek z badanych leków ii. Utrzymująca się toksyczność związana z wcześniejszą terapią stopnia > 1 CTCAE wersja 4.03, z wyjątkiem łysienia dowolnego stopnia i neuropatii ≤ stopnia 2 lub innego stopnia ≤ 2, niestanowiących zagrożenia dla bezpieczeństwa na podstawie oceny badaczy iii. Wszelkie wcześniejsze leczenie immunoterapią, w tym terapią anty-PD-1 lub PD-L1 lub innymi lekami immunomodulującymi.

iv. Wszyscy pacjenci z przerzutami do mózgu, z wyjątkiem tych, którzy spełniają następujące kryteria:

1. Przerzuty do mózgu, które były leczone miejscowo i są stabilne klinicznie przez co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem
2. Brak utrzymujących się objawów neurologicznych związanych z lokalizacją choroby w mózgu (dopuszczalne są następstwa leczenia przerzutów do mózgu)
3. Pacjenci muszą albo odstawić sterydy, albo przyjmować stabilną lub zmniejszającą się dawkę prednizonu <10 mg na dobę (lub równoważną)

v. Znane ciężkie reakcje nadwrażliwości na przeciwciała monoklonalne (stopień ≥ 3 NCI CTCAE v 4.0), anafilaksja w wywiadzie lub niekontrolowana astma (tj. 3 lub więcej cech astmy częściowo kontrolowanej) vi. Pacjenci, którzy otrzymywali chemioterapię lub radioterapię z powodu wcześniejszego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 3 lat.

VII. Jakiekolwiek zaburzenie niedoboru odporności viii. Każda czynna, znana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna, która może ulec pogorszeniu po otrzymaniu środka immunostymulującego, z następującymi wyjątkami:

1. Kwalifikują się pacjenci z cukrzycą typu I, bielactwem, łuszczycą, niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy niewymagającą leczenia immunosupresyjnego
2. Pacjenci wymagający hormonalnej terapii zastępczej kortykosteroidami kwalifikują się, jeśli steroidy są podawane wyłącznie w celu hormonalnej terapii zastępczej iw dawkach ≤10 mg (lub równoważnych) prednizolonu na dobę
3. Dopuszczalne jest podawanie steroidów drogą, o której wiadomo, że skutkuje minimalnym narażeniem ogólnoustrojowym (miejscowo, donosowo, do oka, dostawowo lub wziewnie). Sterydy jako premedykacja przy reakcjach nadwrażliwości np. Akceptowalny jest również kontrast CT.

ix. Wcześniejsze przeszczepienie narządu, w tym allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych x. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego xi. Historia choroby zapalnej jelit xii. Pacjenci ze śródmiąższową chorobą płuc w wywiadzie lub radiologicznie potwierdzonym zwłóknieniem płuc xiii. Choroby naczyń mózgowych (w tym przemijające napady niedokrwienne (TIA) i udary) w ciągu ostatnich 6 miesięcy xiv. Choroby układu krążenia w następujący sposób:

1. Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy
2. Niestabilna dławica piersiowa
3. Zastoinowa niewydolność serca ≥ Klasyfikacja NYHA Klasa II
4. Poważne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia (na przykład częstoskurcz komorowy, częstoskurcz nadkomorowy lub migotanie przedsionków ze spoczynkową częstością akcji serca > 110 uderzeń na minutę) xv. Obecne oznaki lub objawy jakiejkolwiek innej ciężkiej, postępującej lub niekontrolowanej choroby wątroby, hematologicznej, żołądkowo-jelitowej, endokrynologicznej, oddechowej lub sercowej, które w opinii badacza mogą upośledzać tolerancję badanego leczenia lub procedur.

XVI. Poważny zabieg chirurgiczny, poważny uraz lub otwarta biopsja w ciągu 28 dni przed rejestracją (z wyłączeniem laparoskopii określającej stopień zaawansowania) xvii. Dowody skazy krwotocznej lub koagulopatii xviii. Aktywna niegojąca się rana, owrzodzenie lub złamanie kości wymagające leczenia xix. Znany pozytywny wynik testu na zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub znany zespół nabytego niedoboru odporności, wirusowe zapalenie wątroby typu A lub C, ostre lub przewlekłe aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B xx. Użycie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 28 dni od rozpoczęcia badanej terapii lub przewidywanie, że podczas badania będzie wymagana żywa atenuowana szczepionka. Obecna laktacja (pacjentki, które przerwały karmienie piersią mogą kwalifikować się) xxii. Inne ciężkie ostre lub przewlekłe stany medyczne lub psychiczne, w tym niedawne (w ciągu ostatniego roku) lub aktywne myśli lub zachowania samobójcze; lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub mogą zakłócać interpretację wyników badania oraz, w ocenie badacza, uniemożliwić włączenie pacjenta do tego badania.