Epigenetische Modulation der Immunantwort bei Magen-Darm-Krebs (EMERGE) (EMERGE)

Einschlusskriterien

ich. Männliche/weibliche Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren ii. Histologisch bestätigtes Adenokarzinom des Magens, des gastroösophagealen Übergangs oder des Ösophagus (in diesem Protokoll als ösophagogastrisches Adenokarzinom (OGA) bezeichnet) oder kolorektales Adenokarzinom (in diesem Protokoll als CRC bezeichnet) iii. Stimmt zu, sich Biopsien für translationale Endpunkte zu unterziehen iv. Tumor muss Mismatch-Reparatur kompetent sein, bewertet mit einem validierten Test wie Immunhistochemie für Mismatch-Reparaturproteine ​​oder Mikrosatelliten-Instabilitätstests v. Tumore sollten fortgeschritten und inoperabel oder metastasiert sein vi. Die Patienten müssen mindestens eine vorherige Chemotherapiebehandlung für ihren Krebs erhalten haben, keine etablierte Behandlungsoption haben oder sich gegen eine etablierte Behandlungsoption entscheiden.

vii. Ausreichende Knochenmarkfunktion:

1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
2. Weißes Blutbild >3x109/L
3. Blutplättchen ≥100x109/l
4. Hämoglobin (Hb) ≥9 g/dl (kann nach der Transfusion auftreten) viii. Angemessene Nierenfunktion: Eine Kreatinin-Clearance von ≥ 30 ml/min ist erforderlich. Dies kann gemäß der örtlichen Praxis berechnet werden. Wenn die berechnete CrCl < 60 ml/min beträgt, ist EDTA erforderlich, um eine CrCl von ≥ 30 ml/min nachzuweisen. Falls verfügbar, sollte die EDTA-Clearance immer Vorrang vor der Kreatinin-Clearance haben.

ix. Ausreichende Leberfunktion

A. Serumbilirubin ≤1,5x ULN b. ALT/AST ≤ 2,5 x ULN oder ALT/AST ≤ 5 x ULN bei Metastasierung der Leber x. Angemessenes Gerinnungsprofil

1. International normalisiertes Verhältnis (INR) < 1,5
2. Aktivierte Prothrombinzeit (APTT) < 1,5 x ULN xi. Patienten, die eine orale Antikoagulation erhalten, wird geraten, vor Studieneintritt auf niedermolekulares Heparin umzustellen, um für die Teilnahme geeignet zu sein xii. ECOG-Leistungsstatus 0-1 xiii. Der Patient ist in der Lage, sich allen Protokolluntersuchungen zu unterziehen und alle Protokollbehandlungen zu erhalten, basierend auf der Bewertung der Onkologiekliniken xiv. Unterschriebenes und datiertes Einverständniserklärungsdokument, aus dem hervorgeht, dass der Patient (oder rechtlich zulässige Vertreter) vor der Aufnahme über alle relevanten Aspekte der Studie informiert wurde.

xv. Bereitschaft und Fähigkeit, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich geplanter Besuche, Untersuchungen, Untersuchungen und Behandlungspläne xvi. Eine Schwangerschaft muss mit einem negativen Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Therapie ausgeschlossen werden, wenn das Risiko einer Empfängnis besteht. Sexuell aktive Patientinnen müssen chirurgisch steril oder postmenopausal sein oder einer hochwirksamen Empfängnisverhütung zustimmen, die 10 Tage vor dem negativen Schwangerschaftstest angewendet werden muss. Sexuell aktive männliche Patienten müssen chirurgisch steril sein oder sich bereit erklären, eine hochwirksame Verhütung anzuwenden, d. h. Methoden mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr (siehe Abschnitt 6.4 für eine vollständige Definition und Beispiele für hochwirksame Verhütungsmittel). Die Anwendung einer hochwirksamen Empfängnisverhütung muss während der gesamten Studie und für 30 Tage nach der letzten Behandlung mit Avelumab vereinbart werden, wenn das Risiko einer Empfängnis besteht. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter sollten streng darauf hingewiesen werden, ab dem Zeitpunkt des Screenings bis 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine hochwirksame Verhütungsmaßnahme anzuwenden. Wendet die Patientin eine hormonelle Verhütungsmethode an, sollte der Partner der Patientin zusätzlich ein Kondom verwenden. Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollten während der Studie und für drei Monate nach der letzten Dosis zusätzlich zur Anwendung einer anderen Verhütungsmethode durch ihre Partnerin strengstens angewiesen werden, Barriereverhütungsmittel anzuwenden. Männliche Patienten sollten außerdem darauf hingewiesen werden, auf Geschlechtsverkehr mit schwangeren oder stillenden Frauen zu verzichten oder Kondome zu verwenden.

Ausschlusskriterien

ich. Jede Kontraindikation oder bekannte Überempfindlichkeitsreaktion auf eines der Studienmedikamente ii. Anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie von >Grad 1 CTCAE Version 4.03, ausgenommen Alopezie jeden Grades und Neuropathie ≤ Grad 2 oder anderer Grad ≤2, die kein Sicherheitsrisiko darstellen, basierend auf der Beurteilung des Prüfarztes iii. Jede vorherige Behandlung mit Immuntherapie, einschließlich Anti-PD-1- oder PD-L1-Therapie oder anderen immunmodulatorischen Arzneimitteln.

iv. Alle Probanden mit Hirnmetastasen, außer denen, die die folgenden Kriterien erfüllen:

1. Hirnmetastasen, die lokal behandelt wurden und mindestens 2 Wochen vor der Einschreibung klinisch stabil sind
2. Keine anhaltenden neurologischen Symptome, die mit der Hirnlokalisation der Erkrankung zusammenhängen (Folgeerscheinungen, die eine Folge der Behandlung der Hirnmetastasen sind, sind akzeptabel)
3. Die Probanden müssen entweder keine Steroide oder eine stabile oder abnehmende Dosis von <10 mg täglich Prednison (oder Äquivalent) einnehmen.

v. Bekannte schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (Grad ≥ 3 NCI CTCAE v 4.0), Anaphylaxie in der Vorgeschichte oder unkontrolliertes Asthma (d. h. 3 oder mehr Merkmale von teilweise kontrolliertem Asthma) vi. Patienten, die in den letzten 3 Jahren eine Chemotherapie oder Strahlentherapie wegen einer früheren bösartigen Erkrankung erhalten haben.

vii. Jede Immunschwächekrankheit viii. Jede aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung, die sich bei Verabreichung eines immunstimulierenden Mittels verschlechtern könnte, mit den folgenden Ausnahmen:

1. Patienten mit Diabetes Typ I, Vitiligo, Psoriasis, Hypo- oder Hyperthyreose, die keine immunsuppressive Behandlung benötigen, sind geeignet
2. Patienten, die einen Hormonersatz mit Kortikosteroiden benötigen, sind geeignet, wenn die Steroide nur zum Zwecke des Hormonersatz und in Dosen von ≤ 10 mg (oder Äquivalent) Prednisolon pro Tag verabreicht werden
3. Die Verabreichung von Steroiden über einen Weg, von dem bekannt ist, dass er zu einer minimalen systemischen Exposition führt (topisch, intranasal, intraokular, intraartikulär oder Inhalation), ist akzeptabel. Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen z. CT-Kontrast sind ebenfalls akzeptabel.

ix. Vorherige Organtransplantation, einschließlich allogener Stammzelltransplantation x. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert xi. Vorgeschichte einer entzündlichen Darmerkrankung xii. Patienten mit anamnestisch bekannter interstitieller Lungenerkrankung oder radiologisch nachgewiesener Lungenfibrose xiii. Zerebrovaskuläre Erkrankung (einschließlich transitorischer ischämischer Attacken (TIA) und Schlaganfälle) innerhalb der letzten 6 Monate xiv. Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie folgt:

1. Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate
2. Instabile Angina pectoris
3. Herzinsuffizienz ≥ NYHA-Klassifikation Klasse II
4. Schwere Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern (z. B. ventrikuläre Tachykardie, supraventrikuläre Tachykardie oder Vorhofflimmern mit einer Ruheherzfrequenz > 110 bpm) xv. Aktuelle Anzeichen oder Symptome einer anderen schweren fortschreitenden oder unkontrollierten hepatischen, hämatologischen, gastrointestinalen, endokrinen, respiratorischen oder kardialen Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Verträglichkeit der Studienbehandlung oder -verfahren durch den Probanden beeinträchtigen könnten.

xvi. Größere Operation, schweres Trauma oder offene Biopsie innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung (ohne Staging-Laparoskopie) xvii. Anzeichen einer Blutungsdiathese oder Koagulopathie xviii. Aktive, nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch, die eine Therapie erfordern xix. Bekannte positive Tests auf eine Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) oder ein bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom, Hepatitis-A- oder -C-Virus, akute oder chronische aktive Hepatitis-B-Infektion xx. Verwendung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Studientherapie oder Erwartung, dass während der Studie xxi ein attenuierter Lebendimpfstoff erforderlich sein wird. Aktuelle Laktation (Patientinnen, die das Stillen abbrechen, können geeignet sein) xxii. Andere schwere akute oder chronische Erkrankungen oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich kürzlich aufgetretener (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Suizidgedanken oder -verhalten; oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Studienmedikaments verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden.