Modulazione epigenetica della risposta immunitaria nei tumori gastrointestinali (EMERGE) (EMERGE)

Criterio di inclusione

io. Pazienti maschi/femmine di età ≥18 anni ii. Adenocarcinoma gastrico, gastro-esofageo o esofageo confermato istologicamente (indicato come adenocarcinoma esofagogastrico (OGA) in questo protocollo) o adenocarcinoma colorettale (indicato come CRC in questo protocollo) iii. Accetta di sottoporsi a biopsie per endpoint traslazionali iv. Il tumore deve essere esperto nella riparazione del mismatch valutato utilizzando un test convalidato come l'immunoistochimica per le proteine ​​di riparazione del mismatch o il test di instabilità dei microsatelliti v. I tumori devono essere avanzati e inoperabili o metastatici vi. I pazienti devono aver ricevuto almeno un precedente trattamento chemioterapico per il cancro, non avere un'opzione terapeutica stabilita o decidere contro un'opzione terapeutica stabilita.

vii. Adeguata funzionalità del midollo osseo:

1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 x109/L
2. Conta dei globuli bianchi >3x109/L
3. Piastrine ≥100x109/L
4. Emoglobina (Hb) ≥9 g/dl (può essere post-trasfusionale) viii. Funzionalità renale adeguata: è richiesta una clearance della creatinina o ≥30 ml/min. Questo può essere calcolato secondo la pratica locale, se la CrCl calcolata è <60 ml/min allora è necessario l'EDTA per dimostrare una CrCl di ≥30 ml/min. Se disponibile, la clearance dell'EDTA deve sempre avere la precedenza sulla clearance della creatinina.

ix. Adeguata funzionalità epatica

UN. Bilirubina sierica ≤1,5x ULN b. ALT/AST ≤2,5x ULN o ALT/AST ≤5x ULN se malattia metastatica al fegato x. Profilo coagulativo adeguato

1. Rapporto normalizzato internazionale (INR) < 1,5
2. Tempo di protrombina attivata (APTT) < 1,5xULN xi. Si consiglia ai pazienti in terapia anticoagulante orale di passare all'eparina a basso peso molecolare prima dell'ingresso nello studio per essere idonei xii. Performance status ECOG 0-1 xiii. Il paziente è idoneo a sottoporsi a tutte le indagini del protocollo e a ricevere tutti i trattamenti del protocollo in base alla valutazione delle cliniche oncologiche xiv. Documento di consenso informato firmato e datato indicante che il paziente (o un rappresentante legalmente riconosciuto) è stato informato di tutti gli aspetti pertinenti della sperimentazione prima dell'arruolamento.

xv. Disponibilità e capacità di rispettare il protocollo per la durata dello studio, comprese visite programmate, esami, indagini e piani di trattamento xvi. La gravidanza deve essere esclusa con un test di gravidanza su siero negativo, entro 7 giorni prima dell'inizio della terapia, se esiste il rischio di concepimento. Le pazienti di sesso femminile sessualmente attive devono essere chirurgicamente sterili o essere in postmenopausa o devono accettare di utilizzare contraccettivi altamente efficaci che devono essere utilizzati per 10 giorni prima del test di gravidanza negativo. I pazienti di sesso maschile sessualmente attivi devono essere chirurgicamente sterili o devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace, vale a dire metodi con un tasso di fallimento <1% all'anno (vedere paragrafo 6.4 per la definizione completa ed esempi di contraccezione altamente efficace). È necessario concordare l'uso di una contraccezione altamente efficace durante lo studio e per 30 giorni dopo l'ultimo trattamento con avelumab se esiste il rischio di concepimento. Alle pazienti di sesso femminile in età fertile deve essere rigorosamente consigliato di utilizzare una misura contraccettiva altamente efficace, dal momento dello screening fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova. Se il paziente utilizza un metodo contraccettivo ormonale, il partner del paziente deve inoltre utilizzare un preservativo. Ai pazienti di sesso maschile con partner in età fertile deve essere rigorosamente consigliato di utilizzare la contraccezione di barriera oltre a far utilizzare al proprio partner un altro metodo contraccettivo durante lo studio e per tre mesi dopo l'ultima dose. I pazienti di sesso maschile devono inoltre essere avvisati di astenersi da rapporti sessuali con donne in gravidanza o in allattamento o di usare il preservativo.

Criteri di esclusione

io. Qualsiasi controindicazione o reazione di ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio ii. Tossicità persistente relativa a precedente terapia di >grado 1 CTCAE versione 4.03 eccetto alopecia di qualsiasi grado e neuropatia ≤ grado 2, o altro grado ≤2 che non costituisca un rischio per la sicurezza in base al giudizio degli investigatori iii. Qualsiasi precedente trattamento con immunoterapia inclusa la terapia anti-PD-1 o PD-L1 o altri farmaci immunomodulatori.

iv. Tutti i soggetti con metastasi cerebrali, ad eccezione di quelli che soddisfano i seguenti criteri:

1. Metastasi cerebrali che sono state trattate localmente e sono clinicamente stabili per almeno 2 settimane prima dell'arruolamento
2. Nessun sintomo neurologico in corso correlato alla localizzazione cerebrale della malattia (sequele che sono una conseguenza del trattamento delle metastasi cerebrali sono accettabili)
3. I soggetti devono essere senza steroidi o con una dose stabile o decrescente di <10 mg al giorno di prednisone (o equivalente)

v. Reazioni note di ipersensibilità grave agli anticorpi monoclonali (grado ≥ 3 NCI CTCAE v 4.0), anamnesi di anafilassi o asma non controllato (ovvero 3 o più caratteristiche di asma parzialmente controllato) vi. Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia o radioterapia per un precedente tumore maligno negli ultimi 3 anni.

vii. Qualsiasi disturbo da immunodeficienza viii. Qualsiasi malattia autoimmune attiva, nota o sospetta che potrebbe peggiorare quando si riceve un agente immunostimolante, con le seguenti eccezioni:

1. Sono ammissibili i pazienti con diabete di tipo I, vitiligine, psoriasi, ipo o ipertiroidismo che non richiedono trattamento immunosoppressivo
2. I pazienti che necessitano di sostituzione ormonale con corticosteroidi sono idonei se gli steroidi sono somministrati solo a scopo di sostituzione ormonale e a dosi ≤10 mg (o equivalenti) di prednisolone al giorno
3. La somministrazione di steroidi attraverso una via nota per provocare un'esposizione sistemica minima (topica, intranasale, intraoculare, intrarticolare o inalazione) è accettabile. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità, ad es. Anche il contrasto CT è accettabile.

ix. Precedente trapianto di organi, compreso il trapianto allogenico di cellule staminali x. Infezione attiva che richiede terapia sistemica xi. Storia della malattia infiammatoria intestinale xii. Pazienti con una storia di malattia polmonare interstiziale o evidenza radiologica di fibrosi polmonare xiii. Malattie cerebrovascolari (inclusi attacchi ischemici transitori (TIA) e ictus) nei 6 mesi precedenti xiv. Malattie cardiovascolari come segue:

1. Infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti
2. Angina instabile
3. Insufficienza cardiaca congestizia ≥ Classificazione NYHA Classe II
4. Aritmia cardiaca grave che richiede farmaci (ad esempio, tachicardia ventricolare, tachicardia sopraventricolare o fibrillazione atriale con una frequenza cardiaca a riposo > 110 bpm) xv. Segni o sintomi attuali di qualsiasi altra grave malattia epatica, ematologica, gastrointestinale, endocrina, respiratoria o cardiaca progressiva o incontrollata che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la tolleranza del soggetto al trattamento o alle procedure dello studio.

xvi. Chirurgia maggiore, trauma maggiore o biopsia aperta entro 28 giorni prima della registrazione (esclusa laparoscopia di stadiazione) xvii. Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia xviii. Ferita attiva non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea che richiede terapia xix. Test positivi noti per infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota, virus dell'epatite A o C, infezione da epatite B attiva acuta o cronica xx. Uso di vaccino vivo attenuato entro 28 giorni dall'inizio della terapia in studio o anticipazione che sarà richiesto un vaccino vivo attenuato durante lo studio xxi. Allattamento in corso (i pazienti che interrompono l'allattamento al seno possono essere idonei) xxii. Altre gravi condizioni mediche acute o croniche o condizioni psichiatriche tra cui ideazione o comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo; o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento dello studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo per l'ingresso in questo studio.