Epigenetická modulace imunitní odpovědi u gastrointestinálních rakovin (EMERGE) (EMERGE)

Kritéria pro zařazení

i. Pacienti muži/ženy ve věku ≥18 let ii. Histologicky potvrzený žaludeční, gastroezofageální junkce nebo jícnový adenokarcinom (v tomto protokolu označovaný jako ezofagogastrický adenokarcinom (OGA)) nebo kolorektální adenokarcinom (v tomto protokolu označovaný jako CRC) iii. souhlasí s tím, že podstoupí biopsie pro translační koncové body iv. Nádor musí být schopný opravy chybného párování hodnocený pomocí validovaného testu, jako je imunohistochemie na proteiny opravy nesprávného párování nebo testování mikrosatelitní nestability v. Nádory by měly být pokročilé a neoperovatelné nebo metastatické vi. Pacienti musí podstoupit alespoň jednu předchozí chemoterapii rakoviny, nemají žádnou zavedenou možnost léčby nebo se rozhodli proti zavedené možnosti léčby.

vii. Přiměřená funkce kostní dřeně:

1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 x 109/l
2. Počet bílých krvinek >3x109/l
3. Krevní destičky ≥100x109/l
4. Hemoglobin (Hb) ≥9 g/dl (může být po transfuzi) viii. Přiměřená funkce ledvin: Je požadována clearance kreatininu o ≥ 30 ml/min. To lze vypočítat podle místní praxe, pokud je vypočtený CrCl < 60 ml/min, pak je k prokázání CrCl ≥ 30 ml/min vyžadována EDTA. Pokud je k dispozici, clearance EDTA by měla mít vždy přednost před clearance kreatininu.

ix. Přiměřená funkce jater

A. Sérový bilirubin ≤1,5x ULN b. ALT/AST ≤ 2,5x ULN nebo ALT/AST ≤ 5x ULN při metastatickém onemocnění jater x. Přiměřený koagulační profil

1. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < 1,5
2. Aktivovaný protrombinový čas (APTT) < 1,5xULN xi. Pacientům na perorální antikoagulaci se doporučuje před vstupem do studie přejít na nízkomolekulární heparin, aby byli způsobilí xii. Stav výkonu ECOG 0-1 xiii. Pacient je způsobilý podstoupit všechna protokolární vyšetření a podstoupit veškerou protokolární léčbu na základě posouzení onkologických pracovišť xiv. Podepsaný a datovaný dokument informovaného souhlasu, který uvádí, že pacient (nebo právně přijatelný zástupce) byl před zařazením informován o všech souvisejících aspektech studie.

xv. Ochota a schopnost dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně plánovaných návštěv, vyšetření, vyšetřování a léčebných plánů xvi. Pokud existuje riziko početí, musí být vyloučeno těhotenství s negativním těhotenským testem v séru do 7 dnů před zahájením léčby. Sexuálně aktivní pacientky musí být chirurgicky sterilní nebo postmenopauzální nebo musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce, kterou je nutné používat 10 dní před negativním těhotenským testem. Sexuálně aktivní mužští pacienti musí být chirurgicky sterilní nebo musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce, tj. metod s mírou selhání < 1 % za rok (úplnou definici a příklady vysoce účinné antikoncepce viz bod 6.4). Musí být dohodnuto používání vysoce účinné antikoncepce po celou dobu studie a 30 dnů po poslední léčbě avelumabem, pokud existuje riziko početí. Pacientkám ve fertilním věku by mělo být přísně doporučeno používat vysoce účinnou antikoncepci od doby screeningu do 30 dnů po poslední dávce zkušební léčby. Pokud pacientka používá metodu hormonální antikoncepce, partner pacientky by měl navíc používat kondom. Mužům s partnerkami ve fertilním věku by mělo být přísně doporučeno, aby používali bariérovou antikoncepci kromě toho, aby jejich partnerka během studie a tři měsíce po poslední dávce používala jinou metodu antikoncepce. Mužům by také mělo být doporučeno, aby se zdrželi pohlavního styku s těhotnými nebo kojícími ženami nebo aby používali kondomy.

Kritéria vyloučení

i. Jakákoli kontraindikace nebo známá reakce přecitlivělosti na kterýkoli ze studovaných léků ii. Přetrvávající toxicita související s předchozí terapií > 1. stupně CTCAE verze 4.03 s výjimkou alopecie jakéhokoli stupně a neuropatie ≤ 2. stupně nebo jiného stupně ≤ 2 nepředstavující bezpečnostní riziko na základě posouzení zkoušejícího iii. Jakákoli předchozí léčba imunoterapií včetně terapie anti-PD-1 nebo PD-L1 nebo jinými imunomodulačními léky.

iv. Všichni jedinci s metastázami v mozku, kromě těch, kteří splňují následující kritéria:

1. Mozkové metastázy, které byly léčeny lokálně a jsou klinicky stabilní alespoň 2 týdny před zařazením
2. Žádné přetrvávající neurologické příznaky související s mozkovou lokalizací onemocnění (následky, které jsou důsledkem léčby mozkových metastáz, jsou přijatelné)
3. Subjekty musí být buď bez steroidů, nebo na stabilní či klesající dávce <10 mg prednisonu denně (nebo ekvivalentu)

v. Známé těžké hypersenzitivní reakce na monoklonální protilátky (stupeň ≥ 3 NCI CTCAE v 4.0), jakákoli anamnéza anafylaxe nebo nekontrolovaného astmatu (tj. 3 nebo více znaků částečně kontrolovaného astmatu) vi. Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii pro předchozí maligní onemocnění v posledních 3 letech.

vii. Jakákoli porucha imunodeficience viii. Jakékoli aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění, které by se mohlo zhoršit po podání imunostimulační látky, s následujícími výjimkami:

1. Vhodné jsou pacienti s diabetem typu I, vitiligem, psoriázou, hypo- nebo hypertyreoidálním onemocněním nevyžadujícím imunosupresivní léčbu
2. Pacienti vyžadující hormonální substituci kortikosteroidy jsou způsobilí, pokud jsou steroidy podávány pouze za účelem hormonální substituce a v dávkách ≤10 mg (nebo ekvivalentu) prednisolonu denně
3. Podání steroidů cestou, o které je známo, že vede k minimální systémové expozici (lokální, intranazální, intraokulární, intraartikulární nebo inhalační), je přijatelné. Steroidy jako premedikace při hypersenzitivních reakcích, např. CT kontrast je také přijatelný.

ix. Předchozí transplantace orgánů, včetně alogenní transplantace kmenových buněk x. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu xi. Zánětlivé onemocnění střev v anamnéze xii. Pacienti s anamnézou intersticiálního plicního onemocnění nebo radiologickým průkazem plicní fibrózy xiii. Cerebrovaskulární onemocnění (včetně tranzitorních ischemických ataků (TIA) a cévních mozkových příhod) během předchozích 6 měsíců xiv. Kardiovaskulární onemocnění takto:

1. Infarkt myokardu během předchozích 6 měsíců
2. Nestabilní angina pectoris
3. Městnavé srdeční selhání ≥ Klasifikace NYHA Třída II
4. Závažná srdeční arytmie vyžadující léky (například komorová tachykardie, supraventrikulární tachykardie nebo fibrilace síní s klidovou srdeční frekvencí > 110 tepů za minutu) xv. Současné známky nebo symptomy jakéhokoli jiného závažného progresivního nebo nekontrolovaného jaterního, hematologického, gastrointestinálního, endokrinního, respiračního nebo srdečního onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího mohly zhoršit toleranci subjektu ke zkušební léčbě nebo postupům.

xvi. Velký chirurgický zákrok, velké trauma nebo otevřená biopsie do 28 dnů před registrací (nezahrnuje stagingovou laparoskopii) xvii. Důkaz krvácivé diatézy nebo koagulopatie xviii. Aktivní nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti vyžadující terapii xix. Známé pozitivní testy na infekci virem lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience, virus hepatitidy A nebo C, akutní nebo chronickou aktivní infekci hepatitidy B xx. Použití živé oslabené vakcíny do 28 dnů od zahájení studijní terapie nebo očekávání, že během studie bude vyžadována živá atenuovaná vakcína xxi. Současná laktace (pacientky, které přeruší kojení, mohou být způsobilé) xxii. Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní stavy nebo psychiatrické stavy včetně nedávných (během posledního roku) nebo aktivních sebevražedných myšlenek nebo chování; nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčby ve studii nebo mohou interferovat s interpretací výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient není vhodný pro vstup do této studie.