Effekter af Treprostinil på højre ventrikulær struktur og funktion hos patienter med pulmonal arteriel hypertension

A) Højre ventrikel (RV) ved pulmonal hypertension

RV-svigt er den vigtigste dødsårsag hos patienter med pulmonal arteriel hypertension (PAH), og RV'ens evne til at tilpasse sig den progressive stigning i pulmonal vaskulær modstand forbundet med ændringer i pulmonal kar i PAH er den vigtigste determinant for en patients funktionsevne og overlevelse.

Reaktionen af ​​den højre ventrikel (RV) på stigningen i afterload forårsaget af de pulmonale vaskulære ændringer, der er karakteristiske for PAH, er nøglefaktoren i udviklingen af ​​symptomer og ved bestemmelse af overlevelse. Strukturelt øger stigende systoliske og diastoliske ventrikulære tryk diastolisk og systolisk stræk på RV-væggen, hvilket i første omgang fører til en stigning i muskelmasse (adaptiv hypertrofi) på grund af øget proteinsyntese og en stigning i kardiomyocytstørrelse gennem tilføjelse af sarkomerer. RV'en kan dog ikke opretholde adaptiv hypertrofi i lyset af vedvarende trykoverbelastning, og til sidst sker der en overgang til dilatation. På dette stadium er der ingen yderligere stigning, eller endda et fald, i RV-kontraktilitet, på trods af en yderligere stigning i belastning. En konsekvens af RV-dilatation er en stigning i vægspænding, som øger myokardiets iltbehov og samtidig mindsker RV-perfusion, hvilket fører til yderligere kompromitteret kontraktilitet og dilatation.

De nøjagtige mekanismer, der fører til udvikling af RV-svigt hos patienter med PAH, er stadig uklare. Flere mekanismer er blevet antaget: RV myokardieiskæmi, mikrovaskulær endotelcelledysfunktion og myocytapoptose. Ved svær PAH i slutstadiet ændrer RV'en sin form fra den normale konformation til en mere sfærisk, og RV-vægspændingen stiger, fordi RV-vægtykkelsen ikke stiger proportionalt.

I betragtning af vigtigheden af ​​RV i PAH, bør bevarelse og forbedring af dens funktion være vigtige aspekter af terapien; dog er der i øjeblikket få data, der er specifikt relateret til dette aspekt af behandlingsrespons.

B) Vasodilatorbehandling og RV ved pulmonal hypertension Selvom RV-svigt er hovedårsagen til dødsfald hos patienter med pulmonal arteriel hypertension (PAH), er der utilstrækkelige data om virkningerne af PAH-behandling på RV-geometri og funktion, primært fordi RV-vurderingen er blevet foretaget. hæmmet af dens komplekse halvmåneform, store infundibulum og dens trabekulære natur. . Dette gælder specifikt for vasodilatorbehandlinger. Sådanne terapier kan påvirke RV via direkte hjertespecifikke effekter eller indirekte effekter ved at reducere RV-belastning. I en meta-analyse af kliniske studier af PAH-specifikke behandlinger var aktiv behandling forbundet med en reduktion i pulmonal vaskulær modstand, som var ledsaget af et fald i pulmonal arterietryk og en stigning i slagvolumen, men uden en stigning i kontraktilitet. tyder på, at nuværende PAH-terapier overvejende har pulmonal vasodilaterende virkning og har begrænsede hjertespecifikke virkninger. I en undersøgelse af epoprostenolbehandling blev der rapporteret gavnlige virkninger på RV struktur og funktion (RV dilatation, krumning af interventrikulær septum og maksimal tricuspid regurgitant jethastighed) sammenlignet med placebo efter 12 ugers behandling, med ændring i 6-minutters gåafstand mellem baseline og 12 uger er omvendt relateret til ændringen i diastolisk excentricitetsindeks og perikardiel effusionsstørrelse. Sådanne forbedringer kan bidrage til den kliniske forbedring og forlængede overlevelse observeret med epoprostenol i andre undersøgelser.

Andre beviser på forbedringer i RV-parametre er kommet fra beskrivende undersøgelser, der anvender en række PAH-specifikke terapier; Disse omfatter dog generelt et lille antal patienter, og dette sammen med det faktum, at sådanne undersøgelser evaluerede forskellige parametre (både med hensyn til funktionelle parametre og mål for RV størrelse/masse), gør vurderingen af ​​resultater vanskelig. længerevarende undersøgelser af epoprostenol har ikke vist en positiv behandlingseffekt på RV-størrelse/-masse, selvom det uden en komparatorarm ikke er muligt at afgøre, om langtidsbehandling bremsede hastigheden af ​​RV-hypertrofi eller dilatation.

Samlet set er virkningerne af PAH-specifikke terapier på RV-funktionen derfor endnu ikke fuldt ud undersøgt.

C) Treprostinil Treprostinil er en tricyklisk benzindenanalog af prostacyclin og har som sådan lignende anti-blodplade- og vasodilatatoriske virkninger, herunder akut pulmonal vasodilatation.

Treprostinil, en stabil prostacyclinanalog, har lignende farmakologiske virkninger som epoprostenol. Men i modsætning til epoprostenol er treprostinil kemisk stabilt ved stuetemperatur og neutral "brintstyrke" (pH) og har en længere halveringstid (elimineringshalveringstid) på 4,5 timer med distributionshalveringstid på 40 minutter sammenlignet med 2 til 3 minutter for epoprostenol), hvilket muliggør kontinuerlig subkutan infusion (16). Treprostinil er blevet vist i et stort multicenter randomiseret kontrolleret forsøg for at forbedre træningskapacitet, klinisk tilstand, funktionsklasse, pulmonal hæmodynamik og livskvalitet hos patienter med pulmonal arteriel hypertension.

D) Vurdering af RV med hjertemagnetisk resonansbilleddannelse I øjeblikket er de mest udbredte ikke-invasive teknikker ekkokardiografi og hjertemagnetisk resonansbilleddannelse), og en række potentielle indikatorer vurderet ved hjælp af disse metoder er blevet foreslået. Hjertemagnetisk resonansbilleddannelse giver en højere rumlig opløsning og er ikke begrænset af faktorer, der påvirker ekkokardiografi (f. akustisk vindue). Hjertemagnetisk resonansbilleddannelse giver mulighed for visualisering og måling af kompleks tredimensionel geometri, og den er derfor særligt velegnet til RV'ens komplekse morfologi. Præcis, ikke-invasiv vurdering af hjertevolumener og funktion er mulig uden behov for geometriske tilnærmelser, mens vurderinger såsom flowmålinger i hjertet og store kar ved hjælp af teknikker som cine-fasekontrast giver mere omfattende data om hjertefunktion end ekkokardiografi.