Auswirkungen von Treprostinil auf die rechtsventrikuläre Struktur und Funktion bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie

A) Rechter Ventrikel (RV) bei pulmonaler Hypertonie

RV-Versagen ist die Haupttodesursache bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH), und die Fähigkeit des RV, sich an den fortschreitenden Anstieg des pulmonalen Gefäßwiderstands anzupassen, der mit Veränderungen der Lungengefäße bei PAH einhergeht, ist die Hauptdeterminante für den Tod eines Patienten Funktionsfähigkeit und Überleben.

Die Reaktion des rechten Ventrikels (RV) auf die Zunahme der Nachlast, die durch die für PAH charakteristischen pulmonalen Gefäßveränderungen hervorgerufen wird, ist der Schlüsselfaktor bei der Entwicklung von Symptomen und bei der Bestimmung des Überlebens. Strukturell erhöhen steigende systolische und diastolische Ventrikeldrücke die diastolische und systolische Dehnung an der RV-Wand, was zunächst zu einer Zunahme der Muskelmasse (adaptive Hypertrophie) durch gesteigerte Proteinsynthese und einer Zunahme der Kardiomyozytengröße durch Hinzufügung von Sarkomeren führt. Der RV kann jedoch die adaptive Hypertrophie angesichts einer anhaltenden Drucküberlastung nicht aufrechterhalten, und schließlich gibt es einen Übergang zur Dilatation. In diesem Stadium kommt es trotz weiterer Belastungszunahme zu keiner weiteren Zunahme oder gar Abnahme der RV-Kontraktilität. Eine Folge der RV-Dilatation ist eine Erhöhung der Wandspannung, die den myokardialen Sauerstoffbedarf erhöht und gleichzeitig die RV-Perfusion verringert, was zu einer weiteren Beeinträchtigung der Kontraktilität und Dilatation führt.

Die genauen Mechanismen, die zur Entwicklung eines RV-Versagens bei Patienten mit PAH führen, sind noch unklar. Es wurden mehrere Mechanismen angenommen: RV-Myokardischämie, Dysfunktion der mikrovaskulären Endothelzellen und Apoptose der Myozyten. Bei schwerer PAH im Endstadium ändert das RV seine Form von der normalen Konformation zu einer kugelförmigeren, und die Wandspannung des RV nimmt zu, weil die Wanddicke des RV nicht proportional zunimmt.

Angesichts der Bedeutung des RV bei PAH sollten Erhalt und Verbesserung seiner Funktion wichtige Aspekte der Therapie sein; Allerdings gibt es derzeit nur wenige Daten, die sich speziell auf diesen Aspekt des Ansprechens auf die Behandlung beziehen.

B) Vasodilatatortherapie und RV bei pulmonaler Hypertonie Obwohl RV-Versagen die Haupttodesursache bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) ist, gibt es unzureichende Daten über die Auswirkungen der PAH-Behandlung auf RV-Geometrie und -Funktion, hauptsächlich aufgrund der RV-Bewertung behindert durch seine komplexe halbmondförmige Form, sein großes Infundibulum und seine trabekuläre Natur. . Dies gilt insbesondere für gefäßerweiternde Therapien. Solche Therapien können den RV über direkte herzspezifische Wirkungen oder indirekte Wirkungen durch Verringerung der RV-Last beeinflussen. In einer Metaanalyse klinischer Studien zu PAH-spezifischen Therapien war die aktive Behandlung mit einer Verringerung des pulmonalen Gefäßwiderstands verbunden, die mit einer Abnahme des pulmonalarteriellen Drucks einherging, und einer Erhöhung des Schlagvolumens, jedoch ohne Erhöhung der Kontraktilität. was darauf hindeutet, dass aktuelle PAH-Therapien überwiegend pulmonale gefäßerweiternde Wirkungen und begrenzte herzspezifische Wirkungen haben. In einer Studie zur Epoprostenol-Therapie wurden nach 12-wöchiger Behandlung positive Wirkungen auf die RV-Struktur und -Funktion (RV-Dilatation, Krümmung des interventrikulären Septums und maximale Trikuspidal-Regurgitationsstrahlgeschwindigkeit) im Vergleich zu Placebo berichtet, wobei sich die 6-minütige Gehstrecke dazwischen änderte Ausgangswert und 12 Wochen in umgekehrtem Zusammenhang mit der Änderung des diastolischen Exzentrizitätsindex und der Größe des Perikardergusses. Solche Verbesserungen können zu der in anderen Studien mit Epoprostenol beobachteten klinischen Besserung und Verlängerung des Überlebens beitragen.

Weitere Hinweise auf Verbesserungen der RV-Parameter stammen aus deskriptiven Studien mit einer Reihe von PAH-spezifischen Therapien; Diese umfassen jedoch im Allgemeinen eine kleine Anzahl von Patienten, was zusammen mit der Tatsache, dass solche Studien verschiedene Parameter (sowohl in Bezug auf funktionelle Parameter als auch Maße der RV-Größe/Masse) bewerteten, die Bewertung der Ergebnisse erschwert. Langzeitstudien mit Epoprostenol haben keinen positiven Behandlungseffekt auf die Größe/Masse des RV gezeigt, obwohl es ohne einen Vergleichsarm nicht möglich ist festzustellen, ob die Langzeittherapie die Rate der RV-Hypertrophie oder -Dilatation verlangsamt hat.

Insgesamt müssen daher die Wirkungen von PAH-spezifischen Therapien auf die RV-Funktion noch vollständig untersucht werden.

C) Treprostinil Treprostinil ist ein trizyklisches Benzinden-Analogon von Prostacyclin und hat als solches ähnliche gerinnungshemmende und gefäßerweiternde Wirkungen, einschließlich akuter pulmonaler Gefäßerweiterung.

Treprostinil, ein stabiles Prostacyclin-Analogon, hat ähnliche pharmakologische Wirkungen wie Epoprostenol. Im Gegensatz zu Epoprostenol ist Treprostinil jedoch bei Raumtemperatur und neutraler „Wasserstoffkraft“ (pH) chemisch stabil und hat eine längere Halbwertszeit (Eliminationshalbwertszeit). von 4,5 h mit einer Verteilungshalbwertszeit von 40 min, verglichen mit 2 bis 3 min für Epoprostenol), was eine kontinuierliche subkutane Infusion ermöglicht (16). In einer großen multizentrischen randomisierten kontrollierten Studie hat sich gezeigt, dass Treprostinil die körperliche Leistungsfähigkeit, den klinischen Zustand, die Funktionsklasse, die pulmonale Hämodynamik und die Lebensqualität bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie verbessert.

D) Bewertung von RV mit kardialer Magnetresonanztomographie Derzeit sind die am weitesten verbreiteten nicht-invasiven Techniken Echokardiographie und kardiale Magnetresonanztomographie), und eine Reihe potenzieller Indikatoren, die unter Verwendung dieser Methoden bewertet wurden, wurden vorgeschlagen. Die kardiale Magnetresonanztomographie bietet eine höhere räumliche Auflösung und ist nicht durch Faktoren eingeschränkt, die die Echokardiographie beeinflussen (z. Akustikfenster). Die kardiale Magnetresonanztomographie ermöglicht die Visualisierung und Vermessung komplexer dreidimensionaler Geometrien und ist daher besonders für die komplexe Morphologie des RV geeignet. Eine präzise, ​​nicht-invasive Beurteilung von Herzvolumen und -funktion ist möglich, ohne dass geometrische Annäherungen erforderlich sind, während Beurteilungen wie Durchflussmessungen im Herzen und in großen Gefäßen mit Techniken wie Cine-Phasenkontrast umfassendere Daten zur Herzfunktion liefern als die Echokardiographie.