Wpływ treprostinilu na strukturę i funkcję prawej komory u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym

A) Prawa komora (RV) w nadciśnieniu płucnym

Niewydolność RV jest główną przyczyną zgonu u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym (PAH), a zdolność RV do przystosowania się do postępującego wzrostu płucnego oporu naczyniowego związanego ze zmianami w układzie naczyniowym płuc w PAH jest głównym wyznacznikiem zdolność funkcjonalna i przetrwanie.

Odpowiedź prawej komory (RV) na wzrost obciążenia następczego wywołanego zmianami naczyniowymi w płucach charakterystycznymi dla PAH jest kluczowym czynnikiem w rozwoju objawów i warunkującym przeżycie. Strukturalnie, rosnące skurczowe i rozkurczowe ciśnienie komorowe zwiększa rozkurczowe i skurczowe rozciąganie ściany RV, co początkowo prowadzi do wzrostu masy mięśniowej (przerost adaptacyjny) z powodu zwiększonej syntezy białek i wzrostu wielkości kardiomiocytów poprzez dodanie sarkomerów. Jednak RV nie może utrzymać adaptacyjnego przerostu w obliczu utrzymującego się przeciążenia ciśnieniowego i ostatecznie następuje przejście do rozszerzenia. Na tym etapie nie następuje dalszy wzrost, a nawet spadek kurczliwości RV, pomimo dalszego zwiększania obciążenia. Jedną z konsekwencji poszerzenia RV jest wzrost napięcia ściany, co zwiększa zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen i jednocześnie zmniejsza perfuzję RV, prowadząc do dalszego upośledzenia kurczliwości i rozstrzeni.

Dokładne mechanizmy prowadzące do rozwoju niewydolności RV u pacjentów z PAH są nadal niejasne. Postawiono kilka hipotez: niedokrwienie mięśnia sercowego prawej komory, dysfunkcja komórek śródbłonka mikronaczyniowego i apoptoza miocytów. W ciężkim końcowym stadium PAH RV zmienia swój kształt z normalnego na bardziej kulisty, a naprężenie ściany RV wzrasta, ponieważ grubość ściany RV nie zwiększa się proporcjonalnie.

Biorąc pod uwagę znaczenie RV w PAH, ważnym aspektem terapii powinno być zachowanie i poprawa jej funkcji; jednak obecnie istnieje niewiele danych dotyczących konkretnie tego aspektu odpowiedzi na leczenie.

B) Terapia rozszerzająca naczynia krwionośne i RV w nadciśnieniu płucnym Chociaż niewydolność RV jest główną przyczyną zgonów pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym (PAH), nie ma wystarczających danych dotyczących wpływu leczenia PAH na geometrię i funkcję RV, głównie dlatego, że ocena RV została utrudniony przez złożony kształt półksiężyca, duży lejek i beleczkowaty charakter. . Dotyczy to w szczególności terapii rozszerzających naczynia krwionośne. Takie terapie mogą wpływać na RV poprzez bezpośrednie efekty specyficzne dla serca lub efekty pośrednie poprzez zmniejszenie obciążenia RV. W metaanalizie badań klinicznych terapii specyficznych dla PAH aktywne leczenie wiązało się ze zmniejszeniem naczyniowego oporu płucnego, czemu towarzyszył spadek ciśnienia w tętnicy płucnej i zwiększenie objętości wyrzutowej, ale bez wzrostu kurczliwości, co sugeruje, że obecne terapie PAH mają głównie działanie rozszerzające naczynia płucne i mają ograniczone działanie specyficzne dla serca. W badaniu dotyczącym leczenia epoprostenolem korzystny wpływ na strukturę i czynność RV (rozszerzenie RV, skrzywienie przegrody międzykomorowej i maksymalna prędkość fali zwrotnej zastawki trójdzielnej) w porównaniu z placebo odnotowano po 12 tygodniach leczenia, ze zmianą 6-minutowego marszu pomiędzy wartości wyjściowej i 12 tygodni były odwrotnie proporcjonalne do zmiany wskaźnika ekscentryczności rozkurczowej i wielkości wysięku osierdziowego. Taka poprawa może przyczynić się do poprawy klinicznej i wydłużenia czasu przeżycia obserwowanego w przypadku epoprostenolu w innych badaniach.

Inne dowody na poprawę parametrów RV pochodzą z badań opisowych z wykorzystaniem szeregu terapii swoistych dla PAH; jednak obejmują one na ogół niewielką liczbę pacjentów, co wraz z faktem, że w takich badaniach oceniano różne parametry (zarówno pod względem parametrów czynnościowych, jak i pomiarów wielkości/masy RV), utrudnia ocenę wyników. długoterminowe badania epoprostenolu nie wykazały pozytywnego wpływu leczenia na rozmiar/masę RV, chociaż bez grupy porównawczej nie jest możliwe określenie, czy długotrwała terapia spowolniła tempo przerostu lub poszerzenia RV.

Ogólnie zatem wpływ terapii specyficznych dla PAH na czynność RV wymaga pełnego zbadania.

C) Treprostinil Treprostynil jest tricyklicznym analogiem benzindenu prostacykliny i jako taki ma podobne działanie przeciwpłytkowe i rozszerzające naczynia krwionośne, w tym ostre rozszerzenie naczyń płucnych.

Treprostinil, stabilny analog prostacykliny, ma podobne działanie farmakologiczne jak epoprostenol. Jednak w przeciwieństwie do epoprostenolu treprostinil jest stabilny chemicznie w temperaturze pokojowej i przy obojętnym „siła wodoru” (pH) i ma dłuższy okres półtrwania (okres półtrwania w fazie eliminacji). 4,5 godziny z okresem półtrwania w dystrybucji wynoszącym 40 minut, w porównaniu z 2 do 3 minutami dla epoprostenolu), co pozwala na ciągłą infuzję podskórną (16). W dużym, wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu wykazano, że treprostinil poprawia wydolność wysiłkową, stan kliniczny, klasę czynnościową, hemodynamikę płuc i jakość życia pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym.

D) Ocena RV za pomocą rezonansu magnetycznego serca Obecnie najczęściej stosowanymi technikami nieinwazyjnymi są echokardiografia i rezonans magnetyczny serca) i zaproponowano szereg potencjalnych wskaźników ocenianych tymi metodami. Rezonans magnetyczny serca zapewnia wyższą rozdzielczość przestrzenną i nie jest ograniczony czynnikami wpływającymi na echokardiografię (np. okno akustyczne). Rezonans magnetyczny serca umożliwia wizualizację i pomiar złożonej trójwymiarowej geometrii i dlatego jest szczególnie odpowiedni do złożonej morfologii RV. Precyzyjna, nieinwazyjna ocena objętości i funkcji serca jest możliwa bez konieczności stosowania przybliżeń geometrycznych, podczas gdy oceny, takie jak pomiary przepływu w sercu i dużych naczyniach przy użyciu technik takich jak film z kontrastem fazowym, dostarczają pełniejszych danych na temat funkcji serca niż echokardiografia.