Efectos del treprostinil sobre la estructura y función del ventrículo derecho en pacientes con hipertensión arterial pulmonar

A) Ventrículo derecho (VD) en hipertensión pulmonar

La falla del VD es la principal causa de muerte en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP), y la capacidad del VD para adaptarse al aumento progresivo de la resistencia vascular pulmonar asociada con cambios en la vasculatura pulmonar en la HAP es el principal determinante de la salud de un paciente. capacidad funcional y supervivencia.

La respuesta del ventrículo derecho (VD) al aumento de la poscarga producido por los cambios vasculares pulmonares característicos de la HAP es el factor clave en el desarrollo de los síntomas y en la determinación de la supervivencia. Estructuralmente, el aumento de las presiones ventriculares sistólica y diastólica aumenta el estiramiento diastólico y sistólico en la pared del RV, lo que conduce inicialmente a un aumento de la masa muscular (hipertrofia adaptativa) debido al aumento de la síntesis de proteínas y al aumento del tamaño de los cardiomiocitos mediante la adición de sarcómeros. Sin embargo, el VD no puede mantener la hipertrofia adaptativa frente a una sobrecarga de presión sostenida y, finalmente, se produce una transición a la dilatación. En esta etapa no hay más aumento, ni siquiera una disminución, de la contractilidad del VD, a pesar de un mayor aumento de la carga. Una consecuencia de la dilatación del VD es un aumento de la tensión de la pared, lo que aumenta la demanda de oxígeno del miocardio y, al mismo tiempo, disminuye la perfusión del VD, lo que lleva a un mayor compromiso de la contractilidad y la dilatación.

Los mecanismos exactos que conducen al desarrollo de insuficiencia del VD en pacientes con PAH aún no están claros. Se han formulado hipótesis sobre varios mecanismos: isquemia miocárdica del VD, disfunción de las células endoteliales microvasculares y apoptosis de los miocitos. En la PAH terminal grave, el VD cambia su forma de la conformación normal a una más esférica, y la tensión de la pared del VD aumenta porque el grosor de la pared del VD no aumenta proporcionalmente.

Dada la importancia del VD en la PAH, la preservación y mejora de su función deben ser aspectos importantes de la terapia; sin embargo, actualmente hay pocos datos relacionados específicamente con este aspecto de la respuesta al tratamiento.

B) Terapia vasodilatadora y VD en la hipertensión pulmonar Aunque la falla del VD es la principal causa de muerte en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP), no hay datos suficientes sobre los efectos del tratamiento de la HAP sobre la geometría y la función del VD, principalmente porque la evaluación del VD ha sido obstaculizado por su compleja forma de media luna, gran infundíbulo y su naturaleza trabecular. . Esto es específicamente cierto para las terapias vasodilatadoras. Tales terapias pueden afectar el VD a través de efectos cardíacos específicos directos o efectos indirectos al reducir la carga del VD. En un metanálisis de estudios clínicos de terapias específicas para la HAP, el tratamiento activo se asoció con una reducción de la resistencia vascular pulmonar que se acompañó de una disminución de la presión de la arteria pulmonar y un aumento del volumen sistólico, pero sin aumento de la contractilidad. lo que sugiere que las terapias actuales para la PAH tienen predominantemente efectos vasodilatadores pulmonares y efectos cardíacos específicos limitados. En un estudio de terapia con epoprostenol, se informaron efectos beneficiosos sobre la estructura y función del VD (dilatación del VD, curvatura del tabique interventricular y velocidad máxima del chorro regurgitante tricuspídeo) en comparación con el placebo después de 12 semanas de tratamiento, con cambios en la distancia de caminata de 6 minutos entre la línea de base y las 12 semanas están inversamente relacionadas con el cambio en el índice de excentricidad diastólica y el tamaño del derrame pericárdico. Estas mejoras pueden contribuir a la mejora clínica y la supervivencia prolongada observada con epoprostenol en otros estudios.

Otra evidencia de mejoras en los parámetros del VD proviene de estudios descriptivos que utilizan varias terapias específicas para la HAP; sin embargo, estos generalmente incluyen un número pequeño de pacientes, y esto, junto con el hecho de que dichos estudios evaluaron diferentes parámetros (tanto en términos de parámetros funcionales como de medidas de tamaño/masa del VD), dificulta la evaluación de los resultados. Los estudios a largo plazo de epoprostenol no han mostrado un efecto positivo del tratamiento sobre el tamaño/masa del VD, aunque sin un grupo de comparación no es posible determinar si la terapia a largo plazo redujo la tasa de hipertrofia o dilatación del VD.

En general, por lo tanto, los efectos de las terapias específicas para la HAP en la función del VD aún deben investigarse a fondo.

C) Treprostinil El treprostinil es un análogo bencindénico tricíclico de la prostaciclina y, como tal, tiene acciones antiplaquetarias y vasodilatadoras similares, incluida la vasodilatación pulmonar aguda.

El treprostinil, un análogo de prostaciclina estable, tiene efectos farmacológicos similares a los del epoprostenol. Sin embargo, a diferencia del epoprostenol, el treprostinil es químicamente estable a temperatura ambiente y tiene un "poder de hidrógeno" (pH) neutro y tiene una vida media más prolongada (vida media de eliminación). de 4,5 h con una vida media de distribución de 40 min, en comparación con los 2 a 3 min del epoprostenol), lo que permite una infusión subcutánea continua (16). Treprostinil ha demostrado en un gran ensayo controlado aleatorio multicéntrico que mejora la capacidad de ejercicio, el estado clínico, la clase funcional, la hemodinámica pulmonar y la calidad de vida en pacientes con hipertensión arterial pulmonar.

D) Evaluación del VD con resonancia magnética cardiaca Actualmente, las técnicas no invasivas más utilizadas son la ecocardiografía y la resonancia magnética cardiaca, y se han propuesto una serie de indicadores potenciales evaluados mediante estos métodos. La resonancia magnética cardíaca proporciona una resolución espacial más alta y no está limitada por factores que afecten a la ecocardiografía (p. ventana acústica). La resonancia magnética cardíaca permite la visualización y medición de geometría tridimensional compleja y, por lo tanto, es especialmente adecuada para la morfología compleja del VD. Es posible una evaluación precisa y no invasiva de los volúmenes y la función cardíacos, sin necesidad de aproximaciones geométricas, mientras que evaluaciones como las mediciones de flujo en el corazón y los grandes vasos mediante técnicas como el contraste de fase de cine proporcionan datos más completos sobre la función cardíaca que la ecocardiografía.