Effets du tréprostinil sur la structure et la fonction ventriculaire droite chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire

A) Ventricule droit (RV) dans l'hypertension pulmonaire

L'insuffisance du VD est la principale cause de décès chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), et la capacité du VD à s'adapter à l'augmentation progressive de la résistance vasculaire pulmonaire associée aux modifications du système vasculaire pulmonaire dans l'HTAP est le principal déterminant de la santé d'un patient. capacité fonctionnelle et survie.

La réponse du ventricule droit (RV) à l'augmentation de la postcharge produite par les changements vasculaires pulmonaires caractéristiques de l'HTAP est le facteur clé dans le développement des symptômes et dans la détermination de la survie. Structurellement, l'augmentation des pressions ventriculaires systolique et diastolique augmente l'étirement diastolique et systolique sur la paroi du VD, ce qui entraîne initialement une augmentation de la masse musculaire (hypertrophie adaptative) en raison de l'augmentation de la synthèse des protéines et une augmentation de la taille des cardiomyocytes grâce à l'ajout de sarcomères. Cependant, le VD ne peut pas maintenir l'hypertrophie adaptative face à une surcharge de pression soutenue, et il y a éventuellement une transition vers la dilatation. A ce stade, il n'y a plus d'augmentation, ni même de diminution, de la contractilité du VD, malgré une nouvelle augmentation de la charge. Une conséquence de la dilatation du VD est une augmentation de la tension de la paroi, ce qui augmente la demande en oxygène du myocarde et diminue simultanément la perfusion du VD, entraînant une contractilité et une dilatation encore plus compromises.

Les mécanismes exacts conduisant au développement de l'échec du VD chez les patients atteints d'HTAP ne sont toujours pas clairs. Plusieurs mécanismes ont été supposés : ischémie myocardique du VD, dysfonctionnement des cellules endothéliales microvasculaires et apoptose des myocytes. Dans le stade terminal de l'HTAP sévère, le VD change de forme de la conformation normale à une forme plus sphérique, et la contrainte de la paroi du VD augmente car l'épaisseur de la paroi du VD n'augmente pas proportionnellement.

Compte tenu de l'importance du RV dans l'HTAP, la préservation et l'amélioration de sa fonction devraient être des aspects importants du traitement ; cependant, il existe actuellement peu de données spécifiquement liées à cet aspect de la réponse au traitement.

B) Thérapie vasodilatatrice et RV dans l'hypertension pulmonaire Bien que l'insuffisance du RV soit la principale cause de décès chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), les données sur les effets du traitement de l'HTAP sur la géométrie et la fonction du RV sont insuffisantes, principalement parce que l'évaluation du RV a été gêné par sa forme complexe en croissant, son grand infundibulum et sa nature trabéculaire. . Cela est particulièrement vrai pour les thérapies vasodilatatrices. De telles thérapies peuvent affecter le VD via des effets spécifiques cardiaques directs ou des effets indirects en réduisant la charge du VD. Dans une méta-analyse d'études cliniques de thérapies spécifiques à l'HTAP, le traitement actif était associé à une réduction de la résistance vasculaire pulmonaire qui s'accompagnait d'une diminution de la pression artérielle pulmonaire et d'une augmentation du volume d'éjection systolique, mais sans augmentation de la contractilité, suggérant que les thérapies actuelles contre l'HTAP ont principalement des effets vasodilatateurs pulmonaires et ont des effets spécifiques cardiaques limités. Dans une étude sur le traitement par l'époprosténol, des effets bénéfiques sur la structure et la fonction du VD (dilatation du VD, courbure du septum interventriculaire et vitesse maximale du jet de régurgitation tricuspide) par rapport au placebo ont été rapportés après 12 semaines de traitement, avec une modification de la distance de marche de 6 minutes entre initiale et 12 semaines étant inversement proportionnel au changement de l'indice d'excentricité diastolique et de la taille de l'épanchement péricardique. De telles améliorations peuvent contribuer à l'amélioration clinique et à la prolongation de la survie observées avec l'époprosténol dans d'autres études.

D'autres preuves d'améliorations des paramètres de VD proviennent d'études descriptives utilisant un certain nombre de thérapies spécifiques aux HAP ; cependant, ceux-ci incluent généralement un petit nombre de patients, ce qui, combiné au fait que ces études ont évalué différents paramètres (à la fois en termes de paramètres fonctionnels et de mesures de taille/masse du VD), rend l'évaluation des résultats difficile. les études à plus long terme sur l'époprosténol n'ont pas montré d'effet positif du traitement sur la taille/la masse du VD, bien qu'en l'absence de bras comparateur, il ne soit pas possible de déterminer si un traitement à long terme a ralenti le taux d'hypertrophie ou de dilatation du VD.

Dans l'ensemble, par conséquent, les effets des thérapies spécifiques aux HAP sur la fonction du RV restent à étudier en profondeur.

C) Tréprostinil Le tréprostinil est un analogue benzindène tricyclique de la prostacycline, et a en tant que tel des actions antiplaquettaires et vasodilatatrices similaires, y compris une vasodilatation pulmonaire aiguë.

Le tréprostinil, un analogue stable de la prostacycline, a des effets pharmacologiques similaires à ceux de l'époprosténol. Cependant, contrairement à l'époprosténol, le tréprostinil est chimiquement stable à température ambiante et à « puissance d'hydrogène » neutre (pH) et a une demi-vie plus longue (demi-vie d'élimination de 4,5 h avec une demi-vie de distribution de 40 min contre 2 à 3 min pour l'époprosténol) permettant une perfusion sous-cutanée continue (16). Le tréprostinil a été montré dans un grand essai contrôlé randomisé multicentrique pour améliorer la capacité d'exercice, l'état clinique, la classe fonctionnelle, l'hémodynamique pulmonaire et la qualité de vie chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire.

D) Évaluation de la VD avec l'imagerie par résonance magnétique cardiaque Actuellement, les techniques non invasives les plus utilisées sont l'échocardiographie et l'imagerie par résonance magnétique cardiaque), et un certain nombre d'indicateurs potentiels évalués à l'aide de ces méthodes ont été proposés. L'imagerie par résonance magnétique cardiaque offre une résolution spatiale plus élevée et n'est pas limitée par des facteurs affectant l'échocardiographie (par ex. fenêtre acoustique). L'imagerie par résonance magnétique cardiaque permet la visualisation et la mesure d'une géométrie tridimensionnelle complexe et est donc particulièrement adaptée à la morphologie complexe du RV. Une évaluation précise et non invasive des volumes et de la fonction cardiaques est possible, sans nécessiter d'approximations géométriques, tandis que des évaluations telles que les mesures de débit dans le cœur et les gros vaisseaux à l'aide de techniques telles que le contraste de phase ciné fournissent des données plus complètes sur la fonction cardiaque que l'échocardiographie.