Treprostiniilin vaikutukset oikean kammion rakenteeseen ja toimintaan potilailla, joilla on keuhkovaltimon hypertensio

A) Oikea kammio (RV) keuhkoverenpainetaudissa

RV:n vajaatoiminta on pääasiallinen kuolinsyy potilailla, joilla on keuhkovaltimon hypertensio (PAH), ja RV:n kyky sopeutua keuhkoverisuonivastuksen asteittaiseen lisääntymiseen, joka liittyy PAH:n keuhkoverisuoniston muutoksiin, on tärkein tekijä potilaan verenpaineessa. toimintakykyä ja selviytymistä.

Oikean kammion (RV) vaste PAH:lle tyypillisten pulmonaalisten verisuonimuutosten aiheuttamaan jälkikuormituksen lisääntymiseen on avaintekijä oireiden kehittymisessä ja eloonjäämisen kannalta. Rakenteellisesti nousevat systoliset ja diastoliset kammiopaineet lisäävät diastolista ja systolista venytystä RV-seinämässä, mikä johtaa aluksi lihasmassan kasvuun (adaptiivinen hypertrofia) lisääntyneen proteiinisynteesin ja kardiomyosyyttien koon lisääntymisen vuoksi sarkomeerien lisäämisen myötä. RV ei kuitenkaan pysty ylläpitämään adaptiivista hypertrofiaa jatkuvan paineen ylikuormituksen edessä, ja lopulta tapahtuu siirtymä laajentumiseen. Tässä vaiheessa RV:n supistumiskyky ei enää kasva tai edes vähene, vaikka kuormitus lisääntyy edelleen. Yksi seuraus RV-laajentumisesta on seinämän jännityksen lisääntyminen, mikä lisää sydänlihaksen hapen tarvetta ja samalla vähentää RV-perfuusiota, mikä heikentää entisestään supistumiskykyä ja laajentumista.

Tarkat mekanismit, jotka johtavat RV-häiriön kehittymiseen PAH-potilailla, ovat edelleen epäselviä. Useita mekanismeja on oletettu: RV-sydäniskemia, mikrovaskulaarinen endoteelisolujen toimintahäiriö ja myosyyttien apoptoosi. Vaikeassa loppuvaiheen PAH:ssa RV muuttaa muotoaan normaalista konformaatiosta pallomaisempaan muotoon ja RV seinämän jännitys kasvaa, koska RV seinämän paksuus ei kasva suhteessa.

Kun otetaan huomioon RV:n merkitys PAH:ssa, sen toiminnan säilyttämisen ja parantamisen pitäisi olla tärkeitä hoidon näkökohtia. Tällä hetkellä on kuitenkin vain vähän tietoja, jotka liittyvät erityisesti tähän hoitovasteen osa-alueeseen.

B) Vasodilaattorihoito ja RV keuhkoverenpainetaudissa Vaikka RV-vajaus on keuhkoverenpainetautia (PAH) sairastavien potilaiden pääasiallinen kuolinsyy, PAH-hoidon vaikutuksista RV-geometriaan ja toimintaan ei ole riittävästi tietoa, koska RV-arviointi on vaikeuttavat sen monimutkainen puolikuun muotoinen muoto, suuri infundibulum ja sen trabekulaarinen luonne. . Tämä koskee erityisesti vasodilataattorihoitoja. Tällaiset hoidot voivat vaikuttaa RV:hen suorien sydänkohtaisten vaikutusten kautta tai epäsuorien vaikutusten kautta vähentämällä RV-kuormitusta. PAH-spesifisiä hoitoja koskevien kliinisten tutkimusten meta-analyysissä aktiivinen hoito liittyi keuhkojen verisuonten vastuksen vähenemiseen, johon liittyi keuhkovaltimon paineen lasku ja aivohalvauksen tilavuuden kasvu, mutta ilman supistumisen lisääntymistä. mikä viittaa siihen, että nykyisillä PAH-hoidoilla on pääasiassa keuhkoja laajentavia vaikutuksia ja niillä on rajoitetusti sydänkohtaisia ​​vaikutuksia. Epoprostenolihoitoa koskevassa tutkimuksessa 12 viikon hoidon jälkeen havaittiin suotuisia vaikutuksia RV:n rakenteeseen ja toimintaan (RV-laajentuminen, kammioiden välisen väliseinän kaarevuus ja maksimaalinen trikuspidaalisen regurgitantin suihkunopeus) verrattuna lumelääkkeeseen 12 viikon hoidon jälkeen, ja 6 minuutin kävelyetäisyys lähtötaso ja 12 viikkoa ovat käänteisesti suhteessa muutokseen diastolisessa epäkeskisyysindeksissä ja perikardiaalisen effuusion koon. Tällaiset parannukset voivat osaltaan edistää kliinistä paranemista ja pidentää eloonjäämistä, joka on havaittu epoprostenolilla muissa tutkimuksissa.

Muita todisteita RV-parametrien parannuksista on saatu kuvailevista tutkimuksista, joissa on käytetty useita PAH-spesifisiä hoitoja; Näihin kuuluu kuitenkin yleensä pieni määrä potilaita, ja tämä yhdessä sen tosiasian kanssa, että tällaisissa tutkimuksissa arvioitiin erilaisia ​​parametreja (sekä toiminnallisten parametrien että RV-koon/massan mittareiden suhteen), vaikeuttaa tulosten arviointia. Pitkäaikaiset epoprostenolin tutkimukset eivät ole osoittaneet positiivista hoitovaikutusta RV:n kokoon/massaan, vaikka ilman vertailuhaaraa ei ole mahdollista määrittää, hidastiko pitkäaikainen hoito RV-hypertrofian tai dilataatiota.

Kaiken kaikkiaan PAH-spesifisten hoitojen vaikutukset RV-toimintaan on siis vielä tutkimatta.

C) Treprostiniili Treprostiniili on prostasykliinin trisyklinen bensiinianalogi, ja sillä on sellaisenaan samankaltaisia ​​verihiutaleita estäviä ja verisuonia laajentavia vaikutuksia, mukaan lukien akuutti keuhkojen vasodilataatio.

Treprostiniililla, stabiililla prostasykliinianalogilla, on samanlaiset farmakologiset vaikutukset kuin epoprostenolilla. Toisin kuin epoprostenolilla, treprostiniili on kuitenkin kemiallisesti stabiili huoneenlämpötilassa ja neutraalissa "vetyvoimassa" (pH) ja sillä on pidempi puoliintumisaika (eliminaatiopuoliintumisaika). 4,5 tuntia ja jakautumisen puoliintumisaika 40 minuuttia verrattuna 2–3 minuuttiin epoprostenolilla), mikä mahdollistaa jatkuvan ihonalaisen infuusion (16). Treprostiniilin on osoitettu suuressa monikeskustutkimuksessa, satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa parantavan keuhkoverenpainetautia sairastavien potilaiden harjoituskykyä, kliinistä tilaa, toimintaluokkaa, keuhkojen hemodynamiikkaa ja elämänlaatua.

D) RV:n arviointi sydämen magneettikuvauksella Tällä hetkellä yleisimmin käytetyt noninvasiiviset tekniikat ovat kaikukardiografia ja sydämen magneettikuvaus), ja useita näillä menetelmillä arvioituja potentiaalisia indikaattoreita on ehdotettu. Sydämen magneettikuvaus tarjoaa paremman avaruudellisen resoluution, eikä sitä rajoita sydämen kaikukuvaukseen vaikuttavat tekijät (esim. akustinen ikkuna). Sydämen magneettikuvaus mahdollistaa monimutkaisen kolmiulotteisen geometrian visualisoinnin ja mittaamisen, ja siksi se sopii erityisen hyvin RV:n monimutkaiseen morfologiaan. Sydämen tilavuuden ja toiminnan tarkka, ei-invasiivinen arviointi on mahdollista ilman geometristen likiarvojen tarvetta, kun taas arvioinnit, kuten virtausmittaukset sydämessä ja suurissa verisuonissa, joissa käytetään tekniikoita, kuten elokuvafaasikontrasti, tarjoavat kattavampia tietoja sydämen toiminnasta kuin kaikukardiografia.