Effecten van Treprostinil op de structuur en functie van de rechterventrikel bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie

A) Rechterventrikel (RV) bij pulmonale hypertensie

RV-falen is de belangrijkste doodsoorzaak bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie (PAH), en het vermogen van de RV om zich aan te passen aan de progressieve toename van de pulmonale vasculaire weerstand die gepaard gaat met veranderingen in het pulmonale vaatstelsel bij PAH is de belangrijkste bepalende factor voor de gezondheid van een patiënt. functionele capaciteit en overleving.

De reactie van het rechterventrikel (RV) op de toename van afterload veroorzaakt door de pulmonale vasculaire veranderingen die kenmerkend zijn voor PAH, is de belangrijkste factor bij het ontstaan ​​van symptomen en bij het bepalen van de overleving. Structureel verhogen de stijgende systolische en diastolische ventriculaire druk de diastolische en systolische rek op de RV-wand, wat aanvankelijk leidt tot een toename van de spiermassa (adaptieve hypertrofie) als gevolg van een verhoogde eiwitsynthese en een toename van de grootte van de cardiomyocyten door de toevoeging van sarcomeren. De RV kan adaptieve hypertrofie echter niet behouden bij aanhoudende drukoverbelasting, en uiteindelijk is er een overgang naar dilatatie. In dit stadium is er geen verdere toename of zelfs geen afname van de RV-contractiliteit, ondanks een verdere toename van de belasting. Een gevolg van RV-dilatatie is een toename van de wandspanning, waardoor de zuurstofbehoefte van het myocard toeneemt en tegelijkertijd de RV-perfusie afneemt, wat leidt tot een verdere verminderde contractiliteit en dilatatie.

De exacte mechanismen die leiden tot de ontwikkeling van RV-falen bij patiënten met PAH zijn nog onduidelijk. Verschillende mechanismen zijn verondersteld: RV myocardiale ischemie, microvasculaire endotheelcel disfunctie en myocyten apoptose. Bij ernstige PAH in het eindstadium verandert de RV van vorm van de normale conformatie naar een meer bolvormige vorm, en de RV-wandspanning neemt toe omdat de RV-wanddikte niet proportioneel toeneemt.

Gezien het belang van de RV bij PAH, zouden behoud en verbetering van zijn functie belangrijke aspecten van therapie moeten zijn; er zijn momenteel echter weinig gegevens die specifiek betrekking hebben op dit aspect van de respons op de behandeling.

B) Vasodilatortherapie en RV bij pulmonale hypertensie Hoewel RV-falen de belangrijkste doodsoorzaak is bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie (PAH), zijn er onvoldoende gegevens over de effecten van PAH-behandeling op de geometrie en functie van de RV, voornamelijk omdat de RV-beoordeling is uitgevoerd. gehinderd door zijn complexe halve maanvorm, groot infundibulum en zijn trabeculaire aard. . Dit geldt met name voor vaatverwijdende therapieën. Dergelijke therapieën kunnen de RV beïnvloeden via directe hartspecifieke effecten of indirecte effecten door de belasting van de RV te verminderen. In een meta-analyse van klinische onderzoeken naar PAH-specifieke therapieën, werd actieve behandeling geassocieerd met een vermindering van de pulmonale vasculaire weerstand die gepaard ging met een daling van de pulmonale arteriële druk en een toename van het slagvolume, maar zonder een toename van de contractiliteit. wat suggereert dat de huidige PAH-therapieën overwegend pulmonale vaatverwijdende effecten hebben en beperkte cardiale specifieke effecten hebben. In een onderzoek naar behandeling met epoprostenol werden na 12 weken behandeling gunstige effecten op de structuur en functie van de RV (RV-dilatatie, kromming van het interventriculaire septum en maximale tricuspidalis regurgitant-jetsnelheid) vergeleken met placebo gemeld, met een verandering in de loopafstand van 6 minuten tussen basislijn en 12 weken zijn omgekeerd evenredig met de verandering in diastolische excentriciteitsindex en pericardiale effusiegrootte. Dergelijke verbeteringen kunnen bijdragen aan de klinische verbetering en verlengde overleving die in andere onderzoeken met epoprostenol zijn waargenomen.

Ander bewijs van verbeteringen in RV-parameters is afkomstig van beschrijvende onderzoeken met een aantal PAH-specifieke therapieën; deze omvatten over het algemeen echter een klein aantal patiënten, en dit, samen met het feit dat dergelijke onderzoeken verschillende parameters evalueerden (zowel in termen van functionele parameters als maten van RV-grootte/massa), maakt de beoordeling van de resultaten moeilijk. Langetermijnstudies met epoprostenol hebben geen positief behandelingseffect op RV-grootte/massa aangetoond, hoewel het zonder een vergelijkende arm niet mogelijk is om te bepalen of langdurige therapie de snelheid van RV-hypertrofie of dilatatie vertraagde.

Over het algemeen moeten de effecten van PAH-specifieke therapieën op de RV-functie daarom nog volledig worden onderzocht.

C) Treprostinil Treprostinil is een tricyclische benzindeen-analoog van prostacycline en heeft als zodanig vergelijkbare antibloedplaatjes- en vaatverwijdende werkingen, waaronder acute pulmonaire vasodilatatie.

Treprostinil, een stabiele prostacycline-analoog, heeft vergelijkbare farmacologische effecten als epoprostenol. In tegenstelling tot epoprostenol is treprostinil echter chemisch stabiel bij kamertemperatuur en neutraal 'waterstofvermogen' (pH) en heeft het een langere halfwaardetijd (eliminatiehalfwaardetijd van 4,5 uur met een distributiehalfwaardetijd van 40 min, vergeleken met 2 tot 3 min voor epoprostenol) waardoor continue subcutane infusie mogelijk is (16). Treprostinil is aangetoond in een grote multicenter gerandomiseerde gecontroleerde studie om de inspanningscapaciteit, klinische toestand, functionele klasse, pulmonale hemodynamica en kwaliteit van leven te verbeteren bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie.

D) Beoordeling van RV met cardiale magnetische resonantie beeldvorming Momenteel zijn de meest gebruikte niet-invasieve technieken echocardiografie en cardiale magnetische resonantie beeldvorming, en er is een aantal potentiële indicatoren voorgesteld die met behulp van deze methoden worden beoordeeld. Cardiale magnetische resonantiebeeldvorming biedt een hogere ruimtelijke resolutie en wordt niet beperkt door factoren die echocardiografie beïnvloeden (bijv. akoestisch venster). Cardiale magnetische resonantie beeldvorming maakt de visualisatie en meting van complexe driedimensionale geometrie mogelijk en is daarom bijzonder geschikt voor de complexe morfologie van de RV. Nauwkeurige, niet-invasieve beoordeling van hartvolumes en -functie is mogelijk, zonder dat geometrische benaderingen nodig zijn, terwijl beoordelingen zoals stroommetingen in het hart en grote vaten met behulp van technieken zoals cine-fasecontrast uitgebreidere gegevens over de hartfunctie opleveren dan echocardiografie.