Effetti del treprostinil sulla struttura e sulla funzione del ventricolo destro nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare

A) Ventricolo destro (RV) nell'ipertensione polmonare

L'insufficienza del ventricolo destro è la principale causa di morte nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare (PAH) e la capacità del ventricolo destro di adattarsi al progressivo aumento delle resistenze vascolari polmonari associate ai cambiamenti della vascolarizzazione polmonare nella PAH è il principale fattore determinante della Capacità funzionale e sopravvivenza.

La risposta del ventricolo destro (RV) all'aumento del postcarico prodotto dalle alterazioni vascolari polmonari caratteristiche della PAH è il fattore chiave nello sviluppo dei sintomi e nel determinare la sopravvivenza. Strutturalmente, l'aumento della pressione ventricolare sistolica e diastolica aumenta l'allungamento diastolico e sistolico sulla parete del ventricolo destro, che porta inizialmente ad un aumento della massa muscolare (ipertrofia adattativa) dovuto all'aumento della sintesi proteica e ad un aumento delle dimensioni dei cardiomiociti attraverso l'aggiunta di sarcomeri. Tuttavia, il RV non può mantenere l'ipertrofia adattativa a fronte di un sovraccarico pressorio prolungato e alla fine si verifica una transizione verso la dilatazione. In questa fase non c'è ulteriore aumento, o addirittura una diminuzione, della contrattilità RV, nonostante un ulteriore aumento del carico. Una conseguenza della dilatazione del ventricolo destro è un aumento della tensione parietale, che aumenta la richiesta di ossigeno del miocardio e contemporaneamente diminuisce la perfusione del ventricolo destro, portando a un'ulteriore compromissione della contrattilità e della dilatazione.

Gli esatti meccanismi che portano allo sviluppo dell'insufficienza del RV nei pazienti con PAH non sono ancora chiari. Sono stati ipotizzati diversi meccanismi: ischemia miocardica RV, disfunzione delle cellule endoteliali microvascolari e apoptosi dei miociti. Nella PAH grave allo stadio terminale, il VD cambia la sua forma dalla conformazione normale a una più sferica e lo stress della parete del VD aumenta perché lo spessore della parete del VD non aumenta proporzionalmente.

Data l'importanza del RV nella PAH, la conservazione e il miglioramento della sua funzione dovrebbero essere aspetti importanti della terapia; tuttavia, attualmente ci sono pochi dati specificamente correlati a questo aspetto della risposta al trattamento.

B) Terapia vasodilatatoria e RV nell'ipertensione polmonare Sebbene l'insufficienza del RV sia la principale causa di morte nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare (PAH), non ci sono dati sufficienti sugli effetti del trattamento della PAH sulla geometria e sulla funzione del RV principalmente perché la valutazione del RV è stata ostacolato dalla sua complessa forma a mezzaluna, dal grande infundibolo e dalla sua natura trabecolare. . Ciò è particolarmente vero per le terapie con vasodilatatori. Tali terapie possono influenzare il RV tramite effetti cardiaci diretti o effetti indiretti riducendo il carico RV. In una meta-analisi di studi clinici su terapie specifiche per la PAH, il trattamento attivo è stato associato a una riduzione della resistenza vascolare polmonare accompagnata da una diminuzione della pressione arteriosa polmonare e da un aumento della gittata sistolica, ma senza un aumento della contrattilità, suggerendo che le attuali terapie per la PAH hanno prevalentemente effetti vasodilatatori polmonari e hanno limitati effetti cardiaci specifici. In uno studio sulla terapia con epoprostenolo, dopo 12 settimane di trattamento sono stati riportati effetti benefici sulla struttura e sulla funzione del ventricolo destro (dilatazione del ventricolo destro, curvatura del setto interventricolare e massima velocità del getto di rigurgito tricuspidale) rispetto al placebo, con variazione della distanza percorsa in 6 minuti tra basale e 12 settimane essendo inversamente correlate alla variazione dell'indice di eccentricità diastolica e delle dimensioni del versamento pericardico. Tali miglioramenti possono contribuire al miglioramento clinico e alla sopravvivenza prolungata osservati con epoprostenolo in altri studi.

Altre prove di miglioramenti nei parametri RV provengono da studi descrittivi che utilizzano una serie di terapie specifiche per la PAH; tuttavia, questi includono generalmente un numero ridotto di pazienti e questo, insieme al fatto che tali studi hanno valutato parametri diversi (sia in termini di parametri funzionali che di misure di dimensione/massa del ventricolo destro), rende difficile la valutazione dei risultati. studi a lungo termine sull'epoprostenolo non hanno mostrato un effetto positivo del trattamento sulla dimensione/massa del ventricolo destro sebbene senza un braccio di confronto non sia possibile determinare se la terapia a lungo termine abbia rallentato il tasso di ipertrofia o dilatazione del ventricolo destro.

Nel complesso, quindi, gli effetti delle terapie specifiche per PAH sulla funzione RV rimangono da studiare a fondo.

C) Treprostinil Il treprostinil è un analogo benzindene triciclico della prostaciclina, e come tale ha azioni antipiastriniche e vasodilatatorie simili, compresa la vasodilatazione polmonare acuta.

Il treprostinil, un analogo stabile della prostaciclina, ha effetti farmacologici simili all'epoprostenolo, tuttavia, contrariamente all'epoprostenolo, il treprostinil è chimicamente stabile a temperatura ambiente e ha un "potere dell'idrogeno" (pH) neutro e ha un'emivita più lunga (emivita di eliminazione di 4,5 h con un'emivita di distribuzione di 40 min, rispetto ai 2-3 min dell'epoprostenolo) consentendo l'infusione sottocutanea continua (16). Treprostinil ha dimostrato in un ampio studio multicentrico randomizzato controllato di migliorare la capacità di esercizio, lo stato clinico, la classe funzionale, l'emodinamica polmonare e la qualità della vita nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare.

D) Valutazione del VD con risonanza magnetica cardiaca Attualmente, le tecniche non invasive più utilizzate sono l'ecocardiografia e la risonanza magnetica cardiaca, e sono stati proposti numerosi potenziali indicatori valutati utilizzando questi metodi. La risonanza magnetica cardiaca fornisce una risoluzione spaziale più elevata e non è limitata da fattori che influenzano l'ecocardiografia (ad es. finestra acustica). La risonanza magnetica cardiaca consente la visualizzazione e la misurazione di complesse geometrie tridimensionali ed è quindi particolarmente adatta alla complessa morfologia del RV. È possibile una valutazione precisa e non invasiva dei volumi e della funzione cardiaca, senza la necessità di approssimazioni geometriche, mentre valutazioni come le misurazioni del flusso nel cuore e nei grossi vasi utilizzando tecniche come il contrasto di fase cine forniscono dati più completi sulla funzione cardiaca rispetto all'ecocardiografia.