Влияние трепростинила на структуру и функцию правого желудочка у пациентов с легочной артериальной гипертензией

А) Правый желудочек (ПЖ) при легочной гипертензии

Недостаточность ПЖ является основной причиной смерти у пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ), а способность ПЖ адаптироваться к прогрессирующему увеличению сопротивления легочных сосудов, связанному с изменениями легочной сосудистой сети при ЛАГ, является основным фактором, определяющим состояние больного. работоспособность и выживаемость.

Реакция правого желудочка (ПЖ) на увеличение постнагрузки, вызванная изменениями легочных сосудов, характерными для ЛАГ, является ключевым фактором в развитии симптомов и определении выживаемости. Структурно повышение систолического и диастолического желудочкового давления увеличивает диастолическое и систолическое растяжение стенки ПЖ, что первоначально приводит к увеличению мышечной массы (адаптивная гипертрофия) из-за увеличения синтеза белка и увеличения размера кардиомиоцитов за счет добавления саркомеров. Однако ПЖ не может поддерживать адаптивную гипертрофию в условиях устойчивой перегрузки давлением, и в конечном итоге происходит переход к дилатации. На этой стадии дальнейшего повышения или даже снижения сократительной способности ПЖ не происходит, несмотря на дальнейшее увеличение нагрузки. Одним из последствий дилатации ПЖ является увеличение натяжения стенки, что увеличивает потребность миокарда в кислороде и одновременно снижает перфузию ПЖ, что приводит к дальнейшему нарушению сократимости и дилатации.

Точные механизмы, приводящие к развитию недостаточности ПЖ у пациентов с ЛАГ, до сих пор неясны. Было высказано предположение о нескольких механизмах: ишемия миокарда ПЖ, дисфункция эндотелиальных клеток микрососудов и апоптоз миоцитов. При тяжелой терминальной стадии ЛАГ правый желудочек меняет свою форму с нормальной на более сферическую, а напряжение стенки правого желудочка увеличивается, поскольку толщина стенки правого желудочка не увеличивается пропорционально.

Учитывая важность правого желудочка при ЛАГ, сохранение и улучшение его функции должно быть важным аспектом терапии; однако в настоящее время имеется мало данных, конкретно относящихся к этому аспекту ответа на лечение.

B) Вазодилататорная терапия и ПЖ при легочной гипертензии Хотя недостаточность ПЖ является основной причиной смерти у пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ), данных о влиянии лечения ЛАГ на геометрию и функцию ПЖ недостаточно, главным образом потому, что оценка ПЖ мешают его сложная серповидная форма, большая воронка и трабекулярная природа. . Особенно это касается сосудорасширяющей терапии. Такие методы лечения могут воздействовать на правый желудочек за счет прямых эффектов, характерных для сердца, или косвенных эффектов за счет снижения нагрузки на правый желудочек. В метаанализе клинических исследований специфической терапии ЛАГ активное лечение было связано со снижением легочного сосудистого сопротивления, которое сопровождалось снижением давления в легочной артерии и увеличением ударного объема, но без увеличения сократительной способности. предполагая, что современные методы лечения ЛАГ имеют преимущественно легочные сосудорасширяющие эффекты и имеют ограниченные сердечные специфические эффекты. В исследовании терапии эпопростенолом сообщалось о положительном влиянии на структуру и функцию правого желудочка (дилатация правого желудочка, искривление межжелудочковой перегородки и максимальная скорость регургитации трехстворчатого клапана) по сравнению с плацебо через 12 недель лечения с изменением расстояния 6-минутной ходьбы между исходный уровень и 12 недель обратно пропорционально изменению индекса диастолического эксцентриситета и размера перикардиального выпота. Такие улучшения могут способствовать клиническому улучшению и увеличению выживаемости, наблюдаемым при применении эпопростенола в других исследованиях.

Другие данные об улучшении параметров ПЖ были получены в описательных исследованиях с использованием ряда специфических для ЛАГ методов лечения; однако они, как правило, включают небольшое количество пациентов, и это, вместе с тем фактом, что в таких исследованиях оценивались разные параметры (как с точки зрения функциональных параметров, так и с точки зрения размера/массы ПЖ), затрудняет оценку результатов. более длительные исследования эпопростенола не показали положительного влияния лечения на размер/массу правого желудочка, хотя без группы сравнения невозможно определить, замедляла ли длительная терапия скорость гипертрофии или дилатации правого желудочка.

Таким образом, в целом эффекты ЛАГ-специфической терапии на функцию ПЖ еще предстоит полностью изучить.

C) Трепростинил Трепростинил является трициклическим бензинденовым аналогом простациклина и обладает схожими антитромбоцитарными и сосудорасширяющими действиями, включая острую легочную вазодилатацию.

Трепростинил, стабильный аналог простациклина, обладает сходными с эпопростенолом фармакологическими эффектами. Однако, в отличие от эпопростенола, трепростинил химически стабилен при комнатной температуре и имеет нейтральную «силу водорода» (pH) и имеет более длительный период полувыведения (период полувыведения). 4,5 часа с периодом полувыведения 40 минут по сравнению с 2-3 минутами для эпопростенола), что позволяет проводить непрерывную подкожную инфузию (16). В крупном многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании было показано, что трепростинил улучшает переносимость физических нагрузок, клиническое состояние, функциональный класс, легочную гемодинамику и качество жизни у пациентов с легочной артериальной гипертензией.

D) Оценка ПЖ с помощью магнитно-резонансной томографии сердца В настоящее время наиболее широко используемыми неинвазивными методами являются эхокардиография и магнитно-резонансная томография сердца, и был предложен ряд потенциальных показателей, оцениваемых с помощью этих методов. Магнитно-резонансная томография сердца обеспечивает более высокое пространственное разрешение и не ограничивается факторами, влияющими на эхокардиографию (например, акустическое окно). Магнитно-резонансная томография сердца позволяет визуализировать и измерять сложную трехмерную геометрию и поэтому особенно подходит для сложной морфологии ПЖ. Возможна точная неинвазивная оценка объемов и функции сердца без необходимости геометрических приближений, в то время как такие оценки, как измерение кровотока в сердце и магистральных сосудах с использованием таких методов, как кинофазовый контраст, предоставляют более полные данные о сердечной функции, чем эхокардиография.