Effekter av treprostinil på høyre ventrikkelstruktur og funksjon hos pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon

A) Høyre ventrikkel (RV) ved pulmonal hypertensjon

RV-svikt er den viktigste dødsårsaken hos pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon (PAH), og evnen til RV til å tilpasse seg den progressive økningen i pulmonal vaskulær motstand forbundet med endringer i lungevaskulaturen i PAH er hoveddeterminanten for en pasients funksjonsevne og overlevelse.

Responsen til høyre ventrikkel (RV) på økningen i afterload forårsaket av de pulmonale vaskulære endringene som er karakteristiske for PAH, er nøkkelfaktoren for utvikling av symptomer og for å bestemme overlevelse. Strukturelt øker økende systolisk og diastolisk ventrikkeltrykk diastolisk og systolisk strekk på RV-veggen, noe som i utgangspunktet fører til en økning i muskelmasse (adaptiv hypertrofi) på grunn av økt proteinsyntese og en økning i kardiomyocyttstørrelse gjennom tillegg av sarkomerer. RV kan imidlertid ikke opprettholde adaptiv hypertrofi i møte med vedvarende trykkoverbelastning, og til slutt blir det en overgang til dilatasjon. På dette stadiet er det ingen ytterligere økning, eller til og med en reduksjon, i RV-kontraktilitet, til tross for en ytterligere økning i belastning. En konsekvens av RV-dilatasjon er en økning i veggspenning, som øker myokardialt oksygenbehov og samtidig reduserer RV-perfusjon, noe som fører til ytterligere kompromittert kontraktilitet og dilatasjon.

De nøyaktige mekanismene som fører til utvikling av RV-svikt hos pasienter med PAH er fortsatt uklare. Flere mekanismer har blitt antatt: RV myokardiskemi, mikrovaskulær endotelcelledysfunksjon og myocyttapoptose. I alvorlig sluttstadium PAH, endrer RV sin form fra normal konformasjon til en mer sfærisk, og RV veggspenning øker fordi RV veggtykkelse ikke øker proporsjonalt.

Gitt viktigheten av RV i PAH, bør bevaring og forbedring av funksjonen være viktige aspekter ved terapi; Imidlertid er det for øyeblikket få data som er spesifikt relatert til dette aspektet av behandlingsrespons.

B) Vasodilatorbehandling og RV ved pulmonal hypertensjon Selv om RV-svikt er hovedårsaken til dødsfall hos pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon (PAH), er det utilstrekkelig data om effekten av PAH-behandling på RV-geometri og funksjon hovedsakelig fordi RV-vurderingen har blitt utført. hemmet av dens komplekse halvmåneform, store infundibulum og dens trabekulære natur. . Dette gjelder spesielt for vasodilatorbehandlinger. Slike terapier kan påvirke RV via direkte hjertespesifikke effekter eller indirekte effekter ved å redusere RV-belastningen. I en meta-analyse av kliniske studier av PAH-spesifikke terapier, var aktiv behandling assosiert med en reduksjon i pulmonal vaskulær motstand som ble ledsaget av en reduksjon i pulmonal arterietrykk, og en økning i slagvolum, men uten en økning i kontraktilitet, tyder på at nåværende PAH-terapier hovedsakelig har pulmonal vasodilaterende effekter og har begrensede hjertespesifikke effekter. I en studie av epoprostenolbehandling ble gunstige effekter på RV-struktur og funksjon (RV-dilatasjon, krumning av interventrikulær septum og maksimal trikuspidal regurgitant jethastighet) sammenlignet med placebo rapportert etter 12 ukers behandling, med endring i 6-minutters gangavstand mellom baseline og 12 uker var omvendt relatert til endringen i diastolisk eksentrisitetsindeks og perikardiell effusjonsstørrelse. Slike forbedringer kan bidra til den kliniske forbedringen og forlenget overlevelse observert med epoprostenol i andre studier.

Andre bevis på forbedringer i RV-parametre har kommet fra beskrivende studier som bruker en rekke PAH-spesifikke terapier; disse inkluderer imidlertid generelt et lite antall pasienter, og dette, sammen med det faktum at slike studier har evaluert ulike parametere (både når det gjelder funksjonelle parametere og mål på RV størrelse/masse), gjør vurderingen av resultater vanskelig. Langtidsstudier av epoprostenol har ikke vist en positiv behandlingseffekt på RV-størrelse/-masse, men uten en komparatorarm er det ikke mulig å fastslå om langtidsbehandling bremset frekvensen av RV-hypertrofi eller dilatasjon.

Samlet sett gjenstår derfor effekten av PAH-spesifikke terapier på RV-funksjonen å bli fullstendig undersøkt.

C) Treprostinil Treprostinil er en trisyklisk benzindenanalog av prostacyklin, og har som sådan lignende anti-blodplate- og vasodilatatoriske virkninger, inkludert akutt pulmonal vasodilatasjon.

Treprostinil, en stabil prostacyklinanalog, har lignende farmakologiske effekter som epoprostenol. Men i motsetning til epoprostenol er treprostinil kjemisk stabil ved romtemperatur og nøytral "hydrogenkraft" (pH) og har en lengre halveringstid (elimineringshalveringstid) på 4,5 timer med distribusjonshalveringstid på 40 minutter, sammenlignet med 2 til 3 minutter for epoprostenol) som tillater kontinuerlig subkutan infusjon (16). Treprostinil har blitt vist i en stor multisenter randomisert kontrollert studie for å forbedre treningskapasitet, klinisk tilstand, funksjonsklasse, pulmonal hemodynamikk og livskvalitet hos pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon.

D) Vurdering av RV med hjertemagnetisk resonansavbildning For tiden er de mest brukte ikke-invasive teknikkene ekkokardiografi og hjertemagnetisk resonansavbildning), og en rekke potensielle indikatorer vurdert ved bruk av disse metodene er foreslått. Magnetisk resonansavbildning av hjertet gir en høyere romlig oppløsning, og er ikke begrenset av faktorer som påvirker ekkokardiografi (f. akustisk vindu). Hjertemagnetisk resonansavbildning gir mulighet for visualisering og måling av kompleks tredimensjonal geometri, og den er derfor spesielt egnet for den komplekse morfologien til RV. Nøyaktig, ikke-invasiv vurdering av hjertevolumer og funksjon er mulig, uten behov for geometriske tilnærminger, mens vurderinger som strømningsmålinger i hjertet og store kar ved bruk av teknikker som cine-fasekontrast gir mer omfattende data om hjertefunksjon enn ekkokardiografi.