Efeitos do Treprostinil na Estrutura e Função do Ventrículo Direito em Pacientes com Hipertensão Arterial Pulmonar

A) Ventrículo direito (VD) na hipertensão pulmonar

A insuficiência do VD é a principal causa de morte em pacientes com hipertensão arterial pulmonar (HAP), e a capacidade do VD de se adaptar ao aumento progressivo da resistência vascular pulmonar associada a alterações na vasculatura pulmonar na HAP é o principal determinante da evolução do paciente capacidade funcional e sobrevida.

A resposta do ventrículo direito (VD) ao aumento da pós-carga produzida pelas alterações vasculares pulmonares características da HAP é o fator chave no desenvolvimento dos sintomas e na determinação da sobrevida. Estruturalmente, o aumento das pressões ventriculares sistólica e diastólica aumenta o estiramento diastólico e sistólico na parede do VD, o que leva inicialmente a um aumento da massa muscular (hipertrofia adaptativa) devido ao aumento da síntese de proteínas e ao aumento do tamanho dos cardiomiócitos pela adição de sarcômeros. No entanto, o VD não consegue manter a hipertrofia adaptativa diante da sobrecarga de pressão sustentada e, eventualmente, ocorre uma transição para a dilatação. Nesse estágio, não há mais aumento ou mesmo diminuição da contratilidade do VD, apesar de um novo aumento da carga. Uma consequência da dilatação do VD é o aumento da tensão da parede, o que aumenta a demanda miocárdica de oxigênio e simultaneamente diminui a perfusão do VD, levando a um maior comprometimento da contratilidade e dilatação.

Os mecanismos exatos que levam ao desenvolvimento de falência do VD em pacientes com HAP ainda não estão claros. Vários mecanismos foram hipotetizados: isquemia miocárdica do VD, disfunção das células endoteliais microvasculares e apoptose dos miócitos. Na HAP grave em estágio final, o VD muda sua forma da conformação normal para uma mais esférica, e o estresse da parede do VD aumenta porque a espessura da parede do VD não aumenta proporcionalmente.

Dada a importância do VD na HAP, a preservação e melhora de sua função devem ser aspectos importantes da terapia; no entanto, atualmente existem poucos dados especificamente relacionados a esse aspecto da resposta ao tratamento.

B) Terapia vasodilatadora e RV na hipertensão pulmonar Embora a insuficiência do RV seja a principal causa de morte em pacientes com hipertensão arterial pulmonar (HAP), não há dados suficientes sobre os efeitos do tratamento da HAP na geometria e função do RV, principalmente porque a avaliação do RV tem sido dificultada por sua forma crescente complexa, grande infundíbulo e sua natureza trabecular. . Isto é especificamente verdadeiro para terapias vasodilatadoras. Tais terapias podem afetar o VD por meio de efeitos cardioespecíficos diretos ou efeitos indiretos pela redução da carga do VD. Em uma meta-análise de estudos clínicos de terapias específicas para HAP, o tratamento ativo foi associado a uma redução na resistência vascular pulmonar, acompanhada por uma diminuição na pressão da artéria pulmonar e um aumento no volume sistólico, mas sem aumento na contratilidade, sugerindo que as terapias atuais para HAP têm efeitos vasodilatadores predominantemente pulmonares e efeitos cardíacos específicos limitados. Em um estudo de terapia com epoprostenol, efeitos benéficos na estrutura e função do VD (dilatação do VD, curvatura do septo interventricular e velocidade máxima do jato regurgitante tricúspide) em comparação com placebo foram relatados após 12 semanas de tratamento, com mudança na distância de caminhada de 6 minutos entre basal e 12 semanas estando inversamente relacionado com a mudança no índice de excentricidade diastólica e no tamanho do derrame pericárdico. Tais melhoras podem contribuir para a melhora clínica e sobrevida prolongada observadas com epoprostenol em outros estudos.

Outras evidências de melhorias nos parâmetros de VD vieram de estudos descritivos usando várias terapias específicas para HAP; no entanto, estes geralmente incluem um pequeno número de pacientes, e isso, juntamente com o fato de tais estudos avaliarem diferentes parâmetros (tanto em termos de parâmetros funcionais quanto em medidas de tamanho/massa do VD), dificulta a avaliação dos resultados. estudos de longo prazo com epoprostenol não mostraram um efeito positivo do tratamento no tamanho/massa do VD, embora sem um braço comparador não seja possível determinar se a terapia de longo prazo diminuiu a taxa de hipertrofia ou dilatação do VD.

No geral, portanto, os efeitos das terapias específicas para HAP na função do VD ainda precisam ser totalmente investigados.

C) Treprostinil O treprostinil é um análogo benzindeno tricíclico da prostaciclina e tem, como tal, ações antiplaquetárias e vasodilatadoras semelhantes, incluindo vasodilatação pulmonar aguda.

Treprostinil, um análogo estável da prostaciclina, tem efeitos farmacológicos semelhantes aos do epoprostenol. de 4,5 h com meia-vida de distribuição de 40 min, em comparação com 2 a 3 min para o epoprostenol) permitindo infusão subcutânea contínua (16). O treprostinil demonstrou em um grande estudo randomizado controlado multicêntrico melhorar a capacidade de exercício, estado clínico, classe funcional, hemodinâmica pulmonar e qualidade de vida em pacientes com hipertensão arterial pulmonar.

D) Avaliação do VD pela ressonância magnética cardíaca Atualmente, as técnicas não invasivas mais utilizadas são a ecocardiografia e a ressonância magnética cardíaca, e vários indicadores potenciais avaliados por esses métodos têm sido propostos. A ressonância magnética cardíaca fornece uma resolução espacial mais alta e não é limitada por fatores que afetam a ecocardiografia (por exemplo, janela acústica). A ressonância magnética cardíaca permite a visualização e medição de geometria tridimensional complexa e, portanto, é particularmente adequada para a morfologia complexa do VD. A avaliação precisa e não invasiva dos volumes e funções cardíacas é possível, sem a necessidade de aproximações geométricas, enquanto avaliações como medições de fluxo no coração e grandes vasos usando técnicas como cine-contraste de fase fornecem dados mais abrangentes sobre a função cardíaca do que a ecocardiografia.