En undersøgelse af AK104, et PD-1/CTLA-4 bispecifikt antistof, til avancerede solide tumorer eller med mXELOX/XELOX som førstevalgsterapi til avanceret gastrisk eller GEJ adenokarcinom

Inklusionskriterier:

• Skriftligt og underskrevet informeret samtykke.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsscore på 0 eller 1.
• Estimeret forventet levetid på ≥3 måneder.
• For fase Ib kohorte 1, histologisk eller cytologisk dokumenteret fremskreden eller metastatisk solid tumor, der er refraktær/tilbagefaldende over for standardbehandlinger, eller for hvilken der ikke findes nogen effektiv standardterapi. For andre kohorter i fase Ib og fase II, histologisk eller cytologisk dokumenteret fremskreden inoperabel eller metastatisk gastrisk adenokarcinom eller gastroøsofageal Junction (GEJ) adenokarcinom.
• For andre kohorter end kohorte 1 i fase Ib og fase II: Ingen forudgående systemisk kemoterapi for avanceret eller metastatisk gastrisk eller GEJ adenokarcinom. Forsøgspersoner, der tidligere har modtaget adjuverende kemoterapi eller neoadjuverende kemoterapi med kurativ hensigt, eller definitiv kemoradioterapi til fremskreden sygdom, vil være berettigede, forudsat at progression er sket >6 måneder fra sidste behandling.
• Forsøgspersoner skal have mindst én målbar læsion i overensstemmelse med RECIST v1.1. En læsion, der tidligere er behandlet med lokale terapier, såsom strålebehandling, kan betragtes som en mållæsion, hvis der er objektive tegn på progression i læsionen.
• For andre kohorter end kohorte 1 i fase Ib og fase II: Forsøgspersonerne skal levere en tilgængelig tumorvævsprøve taget < 6 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Tilstrækkelig organfunktion.
• Kvinder i den fødedygtige alder, som er seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner, skal bruge mindst én yderst effektiv præventionsmetode.
• Ikke-steriliserede mænd, der er seksuelt aktive med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, skal bruge en højeffektiv præventionsmetode fra dag 1 og i 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsproduktet.

Ekskluderingskriterier:

• Forsøgspersoner med kendt HER2-positivt gastrisk eller GEJ-adenokarcinom (ikke relevant for kohorte 1 i fase Ib).
• Forsøgspersoner pladecelle, udifferentierede eller andre histologiske typer med gastrisk eller GEJ cancer (ikke relevant for kohorte 1 i fase Ib).
• Andre invasive maligniteter inden for 2 år, undtagen lokalt behandlelige (manifesteret som helbredte) maligniteter, såsom basal- eller hudpladecellecarcinom, overfladisk blærekræft, livmoderhals- eller brystcarcinom in situ.
• Modtagelse af sidste strålebehandling eller anden antitumorbehandling [kemoterapi, målrettet terapi, immunterapi, kinesiske patentlægemidler med antitumorindikationer eller immunmodulatorer eller tumorembolisering] inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Forudgående eksponering for ethvert anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 antistof eller ethvert andet antistof eller lægemiddelterapi til co-stimulerende T-celler eller checkpoint-veje, såsom ICOS eller agonister (f.eks. CD40, CD137, GITR og OX40 osv.).
• Personer med aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom eller en anamnese med autoimmun sygdom, med undtagelse af følgende: vitiligo, alopeci, alvorlig sygdom, psoriasis eller eksem, der ikke har krævet systemisk behandling inden for de sidste 2 år, hypothyroidisme (forårsaget af autoimmun) thyroiditis), der kun kræver konstante doser af hormonbehandling og type I-diabetes, der kun kræver konstante doser insulinerstatningsterapi, eller fuldstændig lindret astma hos børn, der ikke kræver indgreb i voksenalderen, eller primære sygdomme, der ikke vil få tilbagefald, medmindre de udløses af eksterne faktorer.
• Aktiv eller tidligere dokumenteret inflammatorisk tarmsygdom (f. Crohns sygdom, colitis ulcerosa eller kronisk diarré). Manglende evne til at sluge, malabsorptionssyndrom, ukontrollerbar kvalme, opkastning, diarré eller andre gastrointestinale sygdomme, som signifikant påvirker absorptionen af ​​det administrerede lægemiddel.
• Kendt historie med primær immundefektvirusinfektion.
• Kendt historie med allogen organtransplantation eller allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation.
• Kendt historie med interstitiel lungesygdom.
• Kendt historie med aktiv tuberkulose (TB).
• Alvorlige infektioner inden for 4 uger før den første dosis af forsøgslægemidlet, inklusive men ikke begrænset til komplikationer, der kræver hospitalsindlæggelse, sepsis eller svær lungebetændelse.
• En aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
• Personer med ubehandlet kronisk hepatitis B- eller kronisk hepatitis B-virus (HBV) DNA på over 500 IE/ml eller aktivt hepatitis C-virus (HCV) bør udelukkes. Individer med ikke-aktive HBsAg-bærere, behandlet og stabil hepatitis B (HBV-DNA <500 IE/ml) og helbredt hepatitis C kan tilmeldes. Forsøgspersoner med positive HCV-antistoffer er kun kvalificerede, hvis HCV RNA-testresultaterne er negative.
• Kendt historie med test positiv for human immundefektvirus (HIV).
• Metastaser i centralnervesystemet (CNS), meningeal metastase, rygmarvskompression eller leptomeningeal sygdom.
• Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver gentagen dræning.
• Klinisk aktiv hæmoptyse, aktiv diverticulitis, peritoneal abscess eller gastrointestinal obstruktion.
• Klinisk signifikante blødningssymptomer eller signifikant blødningstendens såsom gastrointestinal blødning, hæmoragisk mavesår eller vaskulitis inden for 1 måned før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Uafklarede toksiciteter fra tidligere anticancerbehandling, defineret som ikke løst til NCI CTCAE v5.0 Grade 0 eller 1, eller til niveauer dikteret i inklusions-/eksklusionskriterierne.
• Modtagelse af levende eller svækket vaccination inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, eller planlægger at modtage levende eller svækket vaccine under undersøgelsen.
• Kendt historie med alvorlig overfølsomhedsreaktion over for andre monoklonale antistoffer.
• Forsøgspersoner med kendte kontraindikationer for XELOX (se indlægssedlerne for oxaliplatin og capecitabin) (ikke relevant for kohorte 1 i fase Ib).
• Kendt historie med allergi eller overfølsomhed over for AK104 eller nogen af ​​dets komponenter (gælder for alle kohorter i fase Ib og fase II), eller oxaliplatin, andre platinforbindelser, capecitabin eller nogen af ​​deres komponenter (gælder ikke for kohorte 1 i fase Ib) .
• Eventuelle forhold, der efter investigators mening kan bringe forsøgspersoner behandlet med undersøgelseslægemidlet i fare, eller forstyrre evalueringen af ​​undersøgelseslægemidlet eller forsøgspersonens sikkerhed eller fortolkningen af ​​resultater.