Une étude sur AK104, un anticorps bispécifique PD-1/CTLA-4, pour les tumeurs solides avancées ou avec mXELOX/XELOX comme traitement de première ligne pour l'adénocarcinome gastrique avancé ou GEJ

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé écrit et signé.
• Score de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• Espérance de vie estimée à ≥3 mois.
• Pour la cohorte 1 de phase Ib, tumeur solide avancée ou métastatique documentée histologiquement ou cytologiquement réfractaire/en rechute aux traitements standard, ou pour laquelle aucun traitement standard efficace n'est disponible. Pour les autres cohortes en phase Ib et en phase II, adénocarcinome gastrique avancé non résécable ou métastatique documenté histologiquement ou cytologiquement ou adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne (GEJ).
• Pour les cohortes autres que la cohorte 1 en Phase Ib et Phase II : Aucune chimiothérapie systémique antérieure pour adénocarcinome gastrique ou GEJ avancé ou métastatique. Les sujets qui ont déjà reçu une chimiothérapie adjuvante ou une chimiothérapie néoadjuvante à visée curative, ou une chimioradiothérapie définitive pour une maladie avancée, seront éligibles à condition que la progression se soit produite > 6 mois après le dernier traitement.
• Les sujets doivent avoir au moins une lésion mesurable conformément à RECIST v1.1. Une lésion précédemment traitée avec des thérapies locales telles que la radiothérapie peut être considérée comme une lésion cible s'il existe une preuve objective de progression de la lésion.
• Pour les cohortes autres que la cohorte 1 en phase Ib et en phase II : les sujets doivent fournir des échantillons de tissus tumoraux disponibles prélevés moins de 6 mois avant la première dose du traitement à l'étude.
• Fonction organique adéquate.
• Les femmes en âge de procréer qui sont sexuellement actives avec un partenaire masculin non stérilisé doivent utiliser au moins une méthode de contraception très efficace.
• Les hommes non stérilisés qui sont sexuellement actifs avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace à partir du jour 1 et pendant 120 jours après la dernière dose du produit expérimental.

Critère d'exclusion:

• Sujets atteints d'un adénocarcinome gastrique ou GEJ HER2 positif connu (non applicable pour la cohorte 1 en phase Ib).
• Sujets à cellules squameuses, indifférenciés ou d'autres types histologiques de cancer gastrique ou GEJ (non applicable pour la cohorte 1 en phase Ib).
• Autres tumeurs malignes invasives dans les 2 ans, à l'exception des tumeurs malignes traitables localement (manifestées comme guéries), telles que le carcinome épidermoïde basal ou cutané, le cancer superficiel de la vessie, le carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein.
• Réception de la dernière radiothérapie ou de tout traitement antitumoral [chimiothérapie, thérapie ciblée, immunothérapie, médicaments brevetés chinois avec indications antitumorales, ou immunomodulateurs ou embolisation tumorale] dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Exposition antérieure à tout anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4, ou tout autre anticorps ou traitement médicamenteux pour les voies de co-stimulation ou de point de contrôle des lymphocytes T, tels que ICOS ou agonistes (par ex. CD40, CD137, GITR et OX40, etc.).
• Sujets atteints d'une maladie auto-immune active, connue ou suspectée, ou ayant des antécédents médicaux de maladie auto-immune, à l'exception des cas suivants : vitiligo, alopécie, maladie grave, psoriasis ou eczéma n'ayant pas nécessité de traitement systémique au cours des 2 dernières années, hypothyroïdie (causée par une maladie auto-immune thyroïdite) ne nécessitant que des doses régulières d'hormonothérapie substitutive et le diabète de type I ne nécessitant que des doses régulières d'insulinothérapie substitutive, ou un asthme infantile complètement soulagé qui ne nécessite aucune intervention à l'âge adulte, ou des maladies primaires qui ne rechuteront que si elles sont déclenchées par des facteurs externes.
• Maladie intestinale inflammatoire active ou déjà documentée (par ex. maladie de Crohn, rectocolite hémorragique ou diarrhée chronique). Incapacité à avaler, syndrome de malabsorption, nausées incontrôlables, vomissements, diarrhée ou autres maladies gastro-intestinales qui affectent de manière significative l'absorption du médicament administré.
• Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience primaire.
• Antécédents connus de greffe allogénique d'organe ou de greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques.
• Antécédents connus de pneumopathie interstitielle.
• Antécédents connus de tuberculose active (TB).
• Infections graves dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, les complications nécessitant une hospitalisation, une septicémie ou une pneumonie grave.
• Infection active nécessitant un traitement systémique.
• Les sujets dont l'ADN de l'hépatite B chronique ou du virus de l'hépatite B chronique (VHB) non traité dépasse 500 UI/mL ou le virus de l'hépatite C (VHC) actif doivent être exclus. Les sujets avec des porteurs non actifs de l'HBsAg, une hépatite B traitée et stable (ADN du VHB <500 UI/mL) et une hépatite C guérie peuvent être inscrits. Les sujets avec des anticorps anti-VHC positifs ne sont éligibles que si les résultats du test d'ARN du VHC sont négatifs.
• Antécédents connus de test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• Métastase du système nerveux central (SNC), métastase méningée, compression de la moelle épinière ou maladie leptoméningée.
• Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant un drainage répété.
• Hémoptysie cliniquement active, diverticulite active, abcès péritonéal ou occlusion gastro-intestinale.
• Symptômes hémorragiques cliniquement significatifs ou tendance hémorragique significative telle qu'hémorragie gastro-intestinale, ulcère gastrique hémorragique ou vascularite dans le mois précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Toxicités non résolues d'un traitement anticancéreux antérieur, définies comme n'ayant pas été résolues au NCI CTCAE v5.0 Grade 0 ou 1, ou aux niveaux dictés dans les critères d'inclusion/exclusion.
• Recevoir un vaccin vivant ou atténué dans les 30 jours précédant la première dose du traitement à l'étude, ou prévoir de recevoir un vaccin vivant ou atténué pendant l'étude.
• Antécédents connus de réaction d'hypersensibilité grave à d'autres anticorps monoclonaux.
• Sujets présentant des contre-indications connues à XELOX（se référer aux notices d'emballage de l'oxaliplatine et de la capécitabine）(non applicable pour la cohorte 1 en phase Ib).
• Antécédents connus d'allergie ou d'hypersensibilité à l'AK104 ou à l'un de ses composants (applicable à toutes les cohortes en phase Ib et en phase II), ou à l'oxaliplatine, à d'autres composés du platine, à la capécitabine ou à l'un de leurs composants (non applicable pour la cohorte 1 en phase Ib) .
• Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, peut mettre en danger les sujets traités avec le médicament à l'étude, ou interférer avec l'évaluation du médicament à l'étude ou de la sécurité des sujets, ou l'interprétation des résultats.