Studie AK104, bispecifické protilátky PD-1/CTLA-4, pro pokročilé solidní nádory nebo s mXELOX/XELOX jako terapií první linie u pokročilého adenokarcinomu žaludku nebo GEJ

Kritéria pro zařazení:

• Písemný a podepsaný informovaný souhlas.
• Skóre výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0 nebo 1.
• Předpokládaná délka života ≥3 měsíce.
• Pro kohortu 1 fáze Ib, histologicky nebo cytologicky zdokumentovaný pokročilý nebo metastatický solidní nádor, který je refrakterní/relaps na standardní terapie nebo pro který není dostupná žádná účinná standardní terapie. U ostatních kohort ve fázi Ib a fázi II histologicky nebo cytologicky dokumentovaný pokročilý neresekovatelný nebo metastatický adenokarcinom žaludku nebo adenokarcinom gastroezofageální junkce (GEJ).
• Pro kohorty jiné než kohorta 1 ve fázi Ib a fázi II: Žádná předchozí systémová chemoterapie pokročilého nebo metastatického adenokarcinomu žaludku nebo GEJ. Subjekty, které podstoupily předchozí adjuvantní chemoterapii nebo neoadjuvantní chemoterapii s kurativním záměrem nebo definitivní chemoradioterapii pokročilého onemocnění, budou způsobilé za předpokladu, že k progresi došlo > 6 měsíců od poslední léčby.
• Subjekty musí mít alespoň jednu měřitelnou lézi v souladu s RECIST v1.1. Léze dříve léčená lokálními terapiemi, jako je radioterapie, může být považována za cílovou lézi, pokud existuje objektivní důkaz progrese léze.
• Pro kohorty jiné než kohorta 1 ve fázi Ib a fázi II: Subjekty musí poskytnout dostupné vzorky nádorové tkáně odebrané < 6 měsíců před první dávkou studijní léčby.
• Přiměřená funkce orgánů.
• Ženy ve fertilním věku, které jsou sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem, musí používat alespoň jednu vysoce účinnou metodu antikoncepce.
• Nesterilizovaní muži, kteří jsou sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku, musí používat vysoce účinnou metodu antikoncepce od 1. dne a po dobu 120 dnů po poslední dávce hodnoceného přípravku.

Kritéria vyloučení:

• Subjekty se známým HER2-pozitivním adenokarcinomem žaludku nebo GEJ (nevztahuje se na kohortu 1 ve fázi Ib).
• Subjekty skvamózních buněk, nediferencované nebo jiné histologické typy s rakovinou žaludku nebo GEJ (nevztahuje se na kohortu 1 ve fázi Ib).
• Ostatní invazivní malignity do 2 let, s výjimkou lokálně léčitelných (projevujících se jako vyléčené) malignit, jako je bazocelulární nebo kožní spinocelulární karcinom, povrchový karcinom močového měchýře, cervikální karcinom nebo karcinom prsu in situ.
• Příjem poslední radioterapie nebo jakékoli protinádorové léčby [chemoterapie, cílená léčba, imunoterapie, čínské patentované léky s protinádorovými indikacemi nebo imunomodulátory nebo nádorová embolizace] během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.
• Před vystavením jakékoli anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 protilátce nebo jakékoli jiné protilátkové nebo lékové terapii pro kostimulační nebo kontrolní dráhy T buněk, jako jsou ICOS nebo agonisté (např. CD40, CD137, GITR a OX40 atd.).
• Jedinci s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním nebo s autoimunitním onemocněním v anamnéze, s výjimkou následujících: vitiligo, alopecie, Graveova choroba, psoriáza nebo ekzém nevyžadující systémovou léčbu v posledních 2 letech, hypotyreóza (způsobená autoimunitním onemocněním tyreoiditida) vyžadující pouze ustálené dávky hormonální substituční terapie a diabetes typu I vyžadující pouze stálé dávky substituční inzulínové terapie, nebo zcela zmírněné dětské astma, které nevyžaduje žádnou intervenci v dospělosti, nebo primární onemocnění, která nebudou recidivovat, pokud nejsou vyvolána vnějšími faktory.
• Aktivní nebo dříve zdokumentované zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida nebo chronický průjem). Neschopnost polykat, malabsorpční syndrom, nekontrolovatelná nevolnost, zvracení, průjem nebo jiná gastrointestinální onemocnění, která významně ovlivňují vstřebávání podaného léku.
• Známá anamnéza infekce virem primární imunodeficience.
• Známá anamnéza alogenní transplantace orgánů nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk.
• Známá anamnéza intersticiálního plicního onemocnění.
• Známá anamnéza aktivní tuberkulózy (TB).
• Závažné infekce během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku, včetně, ale bez omezení, komplikací vyžadujících hospitalizaci, sepse nebo těžké pneumonie.
• Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
• Je třeba vyloučit pacienty s neléčenou DNA chronické hepatitidy B nebo chronické hepatitidy B (HBV) přesahující 500 IU/ml nebo aktivním virem hepatitidy C (HCV). Mohou být zařazeni jedinci s neaktivními nosiči HBsAg, léčenou a stabilní hepatitidou B (HBV DNA <500 IU/ml) a vyléčenou hepatitidou C. Subjekty s pozitivními HCV protilátkami jsou způsobilé pouze v případě, že výsledky HCV RNA testu jsou negativní.
• Známá historie pozitivního testování na virus lidské imunodeficience (HIV).
• Metastázy centrálního nervového systému (CNS), meningeální metastázy, komprese míchy nebo leptomeningeální onemocnění.
• Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakovanou drenáž.
• Klinicky aktivní hemoptýza, aktivní divertikulitida, peritoneální absces nebo gastrointestinální obstrukce.
• Klinicky významné krvácivé příznaky nebo signifikantní tendence ke krvácení, jako je gastrointestinální krvácení, hemoragický žaludeční vřed nebo vaskulitida, během 1 měsíce před první dávkou studijní léčby.
• Nevyřešené toxicity z předchozí protinádorové terapie, definované jako nevyřešené na NCI CTCAE v5.0 stupeň 0 nebo 1 nebo na úrovně diktované v kritériích pro zařazení/vyloučení.
• Přijetí živé nebo oslabené vakcíny během 30 dnů před první dávkou studijní léčby nebo plán podání živé nebo atenuované vakcíny během studie.
• Známá anamnéza závažné hypersenzitivní reakce na jiné monoklonální protilátky.
• Jedinci se známými kontraindikacemi pro XELOX（viz příbalové informace oxaliplatiny a kapecitabinu） (nevztahuje se na kohortu 1 ve fázi Ib).
• Známá anamnéza alergie nebo přecitlivělosti na AK104 nebo kteroukoli z jeho složek (platí pro všechny kohorty ve fázi Ib a fáze II), nebo oxaliplatinu, jiné sloučeniny platiny, kapecitabin nebo kteroukoli z jejich složek (neplatí pro kohortu 1 ve fázi Ib) .
• Jakékoli stavy, které podle názoru zkoušejícího mohou ohrozit subjekty léčené studovaným léčivem nebo narušit hodnocení bezpečnosti studovaného léčiva nebo subjektu nebo interpretaci výsledků.