Un estudio de AK104, un anticuerpo biespecífico PD-1/CTLA-4, para tumores sólidos avanzados o con mXELOX/XELOX como tratamiento de primera línea para adenocarcinoma gástrico o de la UGE avanzado

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito y firmado.
• Puntuación de rendimiento del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.
• Esperanza de vida estimada de ≥3 meses.
• Para la Cohorte 1 de Fase Ib, tumor sólido avanzado o metastásico documentado histológica o citológicamente que es refractario/recidivante a las terapias estándar, o para el cual no hay una terapia estándar efectiva disponible. Para otras cohortes en fase Ib y fase II, adenocarcinoma gástrico avanzado irresecable o metastásico documentado histológica o citológicamente o adenocarcinoma de la unión gastroesofágica (GEJ).
• Para cohortes que no sean la cohorte 1 en Fase Ib y Fase II: Sin quimioterapia sistémica previa para adenocarcinoma gástrico o de la UGE avanzado o metastásico. Los sujetos que hayan recibido quimioterapia adyuvante previa o quimioterapia neoadyuvante con intención curativa, o quimiorradioterapia definitiva para enfermedad avanzada, serán elegibles siempre que la progresión haya ocurrido > 6 meses desde el último tratamiento.
• Los sujetos deben tener al menos una lesión medible de acuerdo con RECIST v1.1. Una lesión previamente tratada con terapias locales como la radioterapia puede considerarse lesión diana si existe evidencia objetiva de progresión de la lesión.
• Para cohortes que no sean la cohorte 1 en Fase Ib y Fase II: los sujetos deben proporcionar muestras de tejido tumoral disponibles tomadas < 6 meses antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Función adecuada de los órganos.
• Las mujeres en edad fértil que son sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada deben usar al menos un método anticonceptivo altamente efectivo.
• Los hombres no esterilizados que son sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil deben usar un método anticonceptivo altamente eficaz desde el día 1 y durante 120 días después de la última dosis del producto en investigación.

Criterio de exclusión:

• Sujetos con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica HER2 positivo conocido (no aplicable para la Cohorte 1 en la Fase Ib).
• Sujetos de células escamosas, indiferenciados u otros tipos histológicos con cáncer gástrico o de la UGE (no aplicable para la Cohorte 1 en la Fase Ib).
• Otras neoplasias malignas invasivas dentro de los 2 años, excepto las neoplasias malignas tratables localmente (que se manifiestan como curadas), como el carcinoma basocelular o de piel de células escamosas, el cáncer de vejiga superficial, el carcinoma cervical o de mama in situ.
• Recepción de la última radioterapia o cualquier tratamiento antitumoral [quimioterapia, terapia dirigida, inmunoterapia, medicamentos de patente china con indicaciones antitumorales o inmunomoduladores o embolización tumoral] dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Exposición previa a cualquier anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 o cualquier otro anticuerpo o terapia farmacológica para las vías coestimuladoras o de puntos de control de las células T, como ICOS o agonistas (p. CD40, CD137, GITR y OX40, etc.).
• Sujetos con enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada, o antecedentes médicos de enfermedad autoinmune, con las excepciones de las siguientes: vitíligo, alopecia, enfermedad de Grave, psoriasis o eczema que no requieran tratamiento sistémico en los últimos 2 años, hipotiroidismo (causado por enfermedad autoinmune) tiroiditis) que solo requieren dosis constantes de terapia de reemplazo hormonal y diabetes tipo I que solo requieren dosis constantes de terapia de reemplazo de insulina, o asma infantil completamente aliviada que no requiere intervención en la edad adulta, o enfermedades primarias que no recaerán a menos que sean desencadenadas por factores externos.
• Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previamente documentada (p. enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o diarrea crónica). Incapacidad para tragar, síndrome de malabsorción, náuseas incontrolables, vómitos, diarrea u otras enfermedades gastrointestinales que afecten significativamente la absorción del fármaco administrado.
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia primaria.
• Antecedentes conocidos de alotrasplante de órganos o alotrasplante de células madre hematopoyéticas.
• Antecedentes conocidos de enfermedad pulmonar intersticial.
• Antecedentes conocidos de tuberculosis (TB) activa.
• Infecciones graves dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, incluidas, entre otras, complicaciones que requieren hospitalización, sepsis o neumonía grave.
• Una infección activa que requiere tratamiento sistémico.
• Deben excluirse los sujetos con hepatitis B crónica o virus de la hepatitis B (VHB) crónica no tratados que superen los 500 UI/ml o virus de la hepatitis C (VHC) activo. Se pueden inscribir sujetos con portadores de HBsAg no activos, hepatitis B tratada y estable (ADN del VHB <500 UI/ml) y hepatitis C curada. Los sujetos con anticuerpos contra el VHC positivos son elegibles solo si los resultados de la prueba de ARN del VHC son negativos.
• Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Metástasis del sistema nervioso central (SNC), metástasis meníngea, compresión de la médula espinal o enfermedad leptomeníngea.
• Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requiera drenaje repetido.
• Hemoptisis clínicamente activa, diverticulitis activa, absceso peritoneal u obstrucción gastrointestinal.
• Síntomas hemorrágicos clínicamente significativos o tendencia hemorrágica significativa, como hemorragia gastrointestinal, úlcera gástrica hemorrágica o vasculitis en el mes anterior a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Toxicidades no resueltas de una terapia anticancerígena anterior, definidas como no resueltas a NCI CTCAE v5.0 Grado 0 o 1, o a los niveles dictados en los criterios de inclusión/exclusión.
• Recibir la vacuna viva o atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, o planear recibir la vacuna viva o atenuada durante el estudio.
• Antecedentes conocidos de reacción de hipersensibilidad grave a otros anticuerpos monoclonales.
• Sujetos con contraindicaciones conocidas para XELOX (consulte los prospectos de oxaliplatino y capecitabina) (no aplicable para la Cohorte 1 en Fase Ib).
• Historia conocida de alergia o hipersensibilidad a AK104 o cualquiera de sus componentes (aplicable para todas las cohortes en Fase Ib y Fase II), o oxaliplatino, otros compuestos de platino, capecitabina, o cualquiera de sus componentes (no aplicable para Cohorte 1 en Fase Ib) .
• Cualquier condición que, en opinión del investigador, pueda poner en riesgo a los sujetos tratados con el fármaco del estudio, o interferir con la evaluación del fármaco del estudio o la seguridad del sujeto, o la interpretación de los resultados.