Исследование AK104, биспецифического антитела PD-1/CTLA-4, для прогрессирующих солидных опухолей или с mXELOX/XELOX в качестве терапии первой линии для прогрессирующей аденокарциномы желудка или GEJ

Критерии включения:

• Письменное и подписанное информированное согласие.
• Оценка эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
• Расчетная продолжительность жизни ≥3 месяцев.
• Для когорты фазы Ib 1: гистологически или цитологически подтвержденная прогрессирующая или метастатическая солидная опухоль, которая не поддается лечению/рецидивирует стандартную терапию или для которой не существует эффективной стандартной терапии. Для других когорт в фазе Ib и фазе II гистологически или цитологически подтверждена прогрессирующая нерезектабельная или метастатическая аденокарцинома желудка или аденокарцинома желудочно-пищеводного соединения (GEJ).
• Для когорт, кроме когорты 1 в фазе Ib и фазе II: отсутствие предшествующей системной химиотерапии по поводу распространенной или метастатической аденокарциномы желудка или GEJ. Субъекты, которые ранее получали адъювантную химиотерапию или неоадъювантную химиотерапию с целью излечения, или радикальную химиолучевую терапию по поводу распространенного заболевания, будут иметь право на участие при условии, что прогрессирование произошло >6 месяцев с момента последнего лечения.
• Субъекты должны иметь по крайней мере одно измеримое поражение в соответствии с RECIST v1.1. Поражение, ранее леченное с помощью местной терапии, такой как лучевая терапия, может считаться целевым поражением, если есть объективные доказательства прогрессирования поражения.
• Для когорт, отличных от когорты 1 в Фазе Ib и Фазе II: Субъекты должны предоставить доступные образцы опухолевой ткани, взятые <6 месяцев до первой дозы исследуемого лечения.
• Адекватная функция органов.
• Женщины детородного возраста, ведущие половую жизнь с нестерилизованным партнером-мужчиной, должны использовать как минимум один высокоэффективный метод контрацепции.
• Нестерилизованные мужчины, ведущие половую жизнь с партнершей детородного возраста, должны использовать высокоэффективный метод контрацепции с 1-го дня и в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

• Субъекты с известной HER2-положительной аденокарциномой желудка или GEJ (не применимо для когорты 1 в фазе Ib).
• Субъекты с плоскоклеточным, недифференцированным или другими гистологическими типами рака желудка или GEJ (не применимо для когорты 1 в фазе Ib).
• Другие инвазивные злокачественные новообразования в течение 2 лет, за исключением местно поддающихся лечению (проявившихся как излеченные) злокачественных новообразований, таких как базальноклеточный или кожный плоскоклеточный рак, поверхностный рак мочевого пузыря, рак шейки матки или рак молочной железы in situ.
• Получение последней лучевой терапии или любого противоопухолевого лечения [химиотерапия, таргетная терапия, иммунотерапия, китайские патентованные препараты с противоопухолевыми показаниями или иммуномодуляторы или эмболизация опухоли] в течение 4 недель до первой дозы исследуемого лечения.
• Предшествующее воздействие любого антитела к PD-1, анти-PD-L1, анти-CTLA-4 или любого другого антитела или лекарственной терапии для костимулирующих Т-клеток или сигнальных путей, таких как ICOS или агонисты (например, CD40, CD137, GITR и OX40 и т. д.).
• Субъекты с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием или аутоиммунным заболеванием в анамнезе, за исключением следующего: витилиго, алопеция, болезнь Грейвса, псориаз или экзема, не требующие системного лечения в течение последних 2 лет, гипотиреоз (вызванный аутоиммунным тиреоидит), требующий только постоянных доз заместительной гормональной терапии, и сахарный диабет I типа, требующий только постоянных доз заместительной терапии инсулином, или полное купирование детской астмы, не требующее вмешательства во взрослом возрасте, или первичные заболевания, которые не рецидивируют, если не будут вызваны внешними факторами.
• Активное или ранее документированное воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит или хроническая диарея). Неспособность глотать, синдром мальабсорбции, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея или другие желудочно-кишечные заболевания, существенно влияющие на всасывание вводимого препарата.
• Известный анамнез инфекции вируса первичного иммунодефицита.
• Известный анамнез аллогенной трансплантации органов или аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
• Известная история интерстициального заболевания легких.
• Известный анамнез активного туберкулеза (ТБ).
• Серьезные инфекции в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата, включая, помимо прочего, осложнения, требующие госпитализации, сепсис или тяжелую пневмонию.
• Активная инфекция, требующая системной терапии.
• Субъекты с нелеченным хроническим гепатитом В или вирусом хронического гепатита В (ВГВ) с уровнем ДНК, превышающим 500 МЕ/мл, или с активным вирусом гепатита С (ВГС) должны быть исключены. Могут быть зачислены субъекты с неактивными носителями HBsAg, пролеченным и стабильным гепатитом B (ДНК HBV <500 МЕ/мл) и вылеченным гепатитом C. Субъекты с положительными антителами к ВГС имеют право на участие, только если результаты теста на РНК ВГС отрицательны.
• Известная история положительного результата тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Метастазы в центральную нервную систему (ЦНС), менингеальные метастазы, сдавление спинного мозга или лептоменингеальное заболевание.
• Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующий повторного дренирования.
• Клинически активное кровохарканье, активный дивертикулит, перитонеальный абсцесс или желудочно-кишечная непроходимость.
• Клинически значимые симптомы кровотечения или выраженная склонность к кровотечениям, такие как желудочно-кишечные кровотечения, геморрагическая язва желудка или васкулит, в течение 1 месяца до приема первой дозы исследуемого препарата.
• Неустраненная токсичность от предшествующей противоопухолевой терапии, определенная как неразрешившаяся до NCI CTCAE v5.0 Grade 0 или 1 или до уровней, указанных в критериях включения/исключения.
• Получение живой или аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата или планирование получения живой или аттенуированной вакцины во время исследования.
• Известная история серьезных реакций гиперчувствительности на другие моноклональные антитела.
• Субъекты с известными противопоказаниями к XELOX (см. листки-вкладыши оксалиплатина и капецитабина) (не применимо для когорты 1 в фазе Ib).
• Известный анамнез аллергии или гиперчувствительности к AK104 или любому из его компонентов (применимо ко всем когортам в фазе Ib и фазе II) или оксалиплатину, другим соединениям платины, капецитабину или любому из их компонентов (не применимо к когорте 1 в фазе Ib) .
• Любые состояния, которые, по мнению исследователя, могут подвергнуть риску субъектов, получавших исследуемый препарат, или помешать оценке безопасности исследуемого препарата или субъекта или интерпретации результатов.