Badanie AK104, dwuswoistego przeciwciała PD-1/CTLA-4, w leczeniu zaawansowanych guzów litych lub z użyciem mXELOX/XELOX jako terapii pierwszego rzutu zaawansowanego gruczolakoraka żołądka lub GEJ

Kryteria przyjęcia:

• Pisemna i podpisana świadoma zgoda.
• Ocena wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
• Szacunkowa długość życia ≥3 miesiące.
• Dla Kohorty 1 fazy Ib, udokumentowany histologicznie lub cytologicznie zaawansowany lub przerzutowy guz lity, który jest oporny/nawraca na standardowe terapie lub dla którego nie jest dostępna skuteczna standardowa terapia. W przypadku innych kohort fazy Ib i fazy II udokumentowany histologicznie lub cytologicznie zaawansowany nieoperacyjny lub przerzutowy gruczolakorak żołądka lub gruczolakorak połączenia żołądkowo-przełykowego (GEJ).
• Dla kohort innych niż kohorta 1 w fazie Ib i fazie II: brak wcześniejszej chemioterapii ogólnoustrojowej zaawansowanego lub przerzutowego gruczolakoraka żołądka lub gruczolakoraka GEJ. Osoby, które otrzymały wcześniej chemioterapię adjuwantową lub chemioterapię neoadiuwantową z zamiarem wyleczenia lub ostateczną chemioradioterapię w przypadku zaawansowanej choroby, będą kwalifikować się pod warunkiem, że progresja wystąpiła > 6 miesięcy od ostatniego leczenia.
• Badani muszą mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę zgodnie z RECIST v1.1. Zmiana leczona wcześniej miejscowymi terapiami, takimi jak radioterapia, może być uważana za zmianę docelową, jeśli istnieją obiektywne dowody na jej progresję.
• Dla kohort innych niż kohorta 1 w fazie Ib i fazie II: Uczestnicy muszą dostarczyć dostępne próbki tkanki nowotworowej pobrane < 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku.
• Odpowiednia funkcja narządów.
• Kobiety w wieku rozrodczym, które są aktywne seksualnie z niesterylnym partnerem, muszą stosować co najmniej jedną wysoce skuteczną metodę antykoncepcji.
• Niesterylizowani mężczyźni, którzy są aktywni seksualnie z partnerką w wieku rozrodczym, muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji od pierwszego dnia i przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z rozpoznanym HER2-dodatnim gruczolakorakiem żołądka lub gruczolakorakiem GEJ (nie dotyczy Kohorty 1 w fazie Ib).
• Pacjenci z rakiem płaskonabłonkowym, niezróżnicowanym lub innym typem histologicznym z rakiem żołądka lub rakiem GEJ (nie dotyczy Kohorty 1 w fazie Ib).
• Inne inwazyjne nowotwory złośliwe w ciągu 2 lat, z wyjątkiem nowotworów miejscowo uleczalnych (objawiających się wyleczeniem), takich jak rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego, rak in situ szyjki macicy lub piersi.
• Otrzymanie ostatniej radioterapii lub jakiegokolwiek leczenia przeciwnowotworowego [chemioterapii, terapii celowanej, immunoterapii, chińskich leków patentowych ze wskazaniami przeciwnowotworowymi lub immunomodulatorów lub embolizacji guza] w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leczenia.
• Wcześniejsza ekspozycja na jakiekolwiek przeciwciało anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-CTLA-4 lub jakiekolwiek inne przeciwciało lub terapia lekowa dla szlaków kostymulujących lub punktów kontrolnych limfocytów T, takich jak ICOS lub agoniści (np. CD40, CD137, GITR i OX40 itp.).
• Osoby z czynną, rozpoznaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną lub chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie, z wyjątkiem: bielactwa, łysienia, ciężkiej choroby, łuszczycy lub egzemy niewymagających leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat, niedoczynności tarczycy (spowodowanej autoimmunologicznym zapalenie tarczycy) wymagające jedynie stałych dawek hormonalnej terapii zastępczej i cukrzyca typu I wymagająca jedynie stałych dawek zastępczej terapii insulinowej lub całkowicie złagodzona astma dziecięca, która nie wymaga interwencji w wieku dorosłym, lub choroby pierwotne, które nie ustąpią, jeśli nie zostaną wywołane czynnikami zewnętrznymi.
• Aktywna lub wcześniej udokumentowana choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub przewlekła biegunka). Niemożność połykania, zespół złego wchłaniania, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka lub inne choroby przewodu pokarmowego, które znacząco wpływają na wchłanianie podanego leku.
• Znana historia zakażenia wirusem pierwotnego niedoboru odporności.
• Znana historia allogenicznego przeszczepu narządu lub allogenicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych.
• Znana historia śródmiąższowej choroby płuc.
• Znana historia czynnej gruźlicy (TB).
• Poważne infekcje w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, w tym między innymi powikłania wymagające hospitalizacji, posocznica lub ciężkie zapalenie płuc.
• Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
• Pacjenci z nieleczonym wirusem przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B lub wirusem przewlekłego zapalenia wątroby typu B (HBV) DNA przekraczającym 500 j.m./ml lub aktywnym wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) powinni zostać wykluczeni. Pacjenci z nieaktywnymi nosicielami HBsAg, leczonym i stabilnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (DNA HBV <500 IU/ ml) oraz wyleczonym wirusowym zapaleniem wątroby typu C mogą zostać włączeni do badania. Pacjenci z dodatnimi przeciwciałami HCV kwalifikują się tylko wtedy, gdy wyniki testu HCV RNA są ujemne.
• Znana historia pozytywnych testów na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
• Przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych, ucisk rdzenia kręgowego lub choroba opon mózgowo-rdzeniowych.
• Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające wielokrotnego drenażu.
• Klinicznie czynne krwioplucie, czynne zapalenie uchyłków, ropień otrzewnej lub niedrożność przewodu pokarmowego.
• Klinicznie istotne objawy krwawienia lub znacząca skłonność do krwawień, takie jak krwawienie z przewodu pokarmowego, krwotoczny wrzód żołądka lub zapalenie naczyń w ciągu 1 miesiąca przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Nierozwiązane toksyczności wynikające z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, zdefiniowane jako nieustępujące do stopnia 0 lub 1 wg NCI CTCAE v5.0 lub do poziomów określonych w kryteriach włączenia/wyłączenia.
• Otrzymanie żywej lub atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku lub zaplanowanie otrzymania żywej lub atenuowanej szczepionki podczas badania.
• Znana historia ciężkich reakcji nadwrażliwości na inne przeciwciała monoklonalne.
• Osoby ze znanymi przeciwwskazaniami do XELOX（patrz ulotki dołączone do opakowania oksaliplatyny i kapecytabiny） (nie dotyczy kohorty 1 fazy Ib).
• Znana historia alergii lub nadwrażliwości na AK104 lub którykolwiek z jego składników (dotyczy wszystkich kohort fazy Ib i fazy II) lub oksaliplatynę, inne związki platyny, kapecytabinę lub którykolwiek z ich składników (nie dotyczy kohorty 1 fazy Ib) .
• Wszelkie stany, które w opinii badacza mogą narazić pacjentów leczonych badanym lekiem na ryzyko lub zakłócać ocenę badanego leku lub bezpieczeństwa uczestników lub interpretację wyników.