Eine Studie zu AK104, einem bispezifischen PD-1/CTLA-4-Antikörper, für fortgeschrittene solide Tumoren oder mit mXELOX/XELOX als Erstlinientherapie für fortgeschrittenes Magen- oder GEJ-Adenokarzinom

Einschlusskriterien:

• Schriftliche und unterschriebene Einverständniserklärung.
• Leistungspunktzahl der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
• Geschätzte Lebenserwartung von ≥3 Monaten.
• Für Phase-Ib-Kohorte 1 histologisch oder zytologisch dokumentierter fortgeschrittener oder metastasierter solider Tumor, der gegenüber Standardtherapien refraktär/rezidiviert ist oder für den keine wirksame Standardtherapie verfügbar ist. Für andere Kohorten in Phase Ib und Phase II, histologisch oder zytologisch dokumentiertes fortgeschrittenes nicht resezierbares oder metastasiertes Adenokarzinom des Magens oder Adenokarzinom des gastroösophagealen Überganges (GEJ).
• Für andere Kohorten als Kohorte 1 in Phase Ib und Phase II: Keine vorherige systemische Chemotherapie bei fortgeschrittenem oder metastasiertem Magen- oder GEJ-Adenokarzinom. Patienten, die zuvor eine adjuvante Chemotherapie oder neoadjuvante Chemotherapie mit kurativer Absicht oder eine endgültige Chemoradiotherapie für fortgeschrittene Erkrankungen erhalten haben, sind förderfähig, vorausgesetzt, dass eine Progression > 6 Monate nach der letzten Behandlung aufgetreten ist.
• Die Probanden müssen mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST v1.1 aufweisen. Eine Läsion, die zuvor mit lokalen Therapien wie Strahlentherapie behandelt wurde, kann als Zielläsion angesehen werden, wenn es objektive Hinweise auf eine Progression der Läsion gibt.
• Für andere Kohorten als Kohorte 1 in Phase Ib und Phase II: Die Probanden müssen verfügbare Tumorgewebeproben vorlegen, die < 6 Monate vor der ersten Dosis der Studienbehandlung entnommen wurden.
• Ausreichende Organfunktion.
• Frauen im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind, müssen mindestens eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden.
• Nicht sterilisierte Männer, die mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen ab Tag 1 und für 120 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden.

Ausschlusskriterien:

• Probanden mit bekanntem HER2-positivem Magen- oder GEJ-Adenokarzinom (gilt nicht für Kohorte 1 in Phase Ib).
• Patienten Plattenepithelkarzinom, undifferenziert oder andere histologische Typen mit Magen- oder GEJ-Krebs (nicht zutreffend für Kohorte 1 in Phase Ib).
• Andere invasive Malignome innerhalb von 2 Jahren, mit Ausnahme von lokal behandelbaren (als geheilt manifestierten) Malignomen, wie Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlicher Blasenkrebs, Gebärmutterhals- oder Brustkarzinom in situ.
• Erhalt der letzten Strahlentherapie oder einer Antitumorbehandlung [Chemotherapie, zielgerichtete Therapie, Immuntherapie, chinesische Patentarzneimittel mit Antitumor-Indikationen oder Immunmodulatoren oder Tumorembolisation] innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Vorherige Exposition gegenüber einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-CTLA-4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder einer medikamentösen Therapie für co-stimulatorische T-Zell- oder Checkpoint-Signalwege, wie ICOS oder Agonisten (z. CD40, CD137, GITR und OX40 usw.).
• Personen mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung oder einer Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, mit Ausnahme der folgenden: Vitiligo, Alopezie, Morbus Basedow, Psoriasis oder Ekzem, die in den letzten 2 Jahren keine systemische Behandlung erforderten, Hypothyreose (verursacht durch Autoimmunerkrankung). Thyreoiditis), die nur eine konstante Dosis einer Hormonersatztherapie erfordert, und Typ-I-Diabetes, die nur eine konstante Dosis einer Insulinersatztherapie erfordern, oder ein vollständig gelindertes Asthma im Kindesalter, das keine Intervention im Erwachsenenalter erfordert, oder primäre Erkrankungen, die nicht zurückfallen, wenn sie nicht durch äußere Faktoren ausgelöst werden.
• Aktive oder bereits dokumentierte entzündliche Darmerkrankung (z. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder chronischer Durchfall). Unfähigkeit zu schlucken, Malabsorptionssyndrom, unkontrollierbare Übelkeit, Erbrechen, Durchfall oder andere Magen-Darm-Erkrankungen, die die Resorption des verabreichten Arzneimittels erheblich beeinträchtigen.
• Bekannte Vorgeschichte einer primären Immunschwächevirusinfektion.
• Bekannte Vorgeschichte einer allogenen Organtransplantation oder allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation.
• Bekannte Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung.
• Bekannte Vorgeschichte von aktiver Tuberkulose (TB).
• Schwerwiegende Infektionen innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Komplikationen, die einen Krankenhausaufenthalt erfordern, Sepsis oder schwere Lungenentzündung.
• Eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Patienten mit unbehandelter DNA des chronischen Hepatitis-B- oder des chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV) von mehr als 500 IE/ml oder aktivem Hepatitis-C-Virus (HCV) sollten ausgeschlossen werden. Patienten mit nicht aktiven HBsAg-Trägern, behandelter und stabiler Hepatitis B (HBV-DNA <500 IE/ml) und geheilter Hepatitis C können aufgenommen werden. Personen mit positiven HCV-Antikörpern sind nur teilnahmeberechtigt, wenn die HCV-RNA-Testergebnisse negativ sind.
• Bekannte Vorgeschichte von positiven Tests auf das humane Immundefizienzvirus (HIV).
• Metastasen des zentralen Nervensystems (ZNS), meningeale Metastasen, Kompression des Rückenmarks oder leptomeningeale Erkrankung.
• Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der eine wiederholte Drainage erfordert.
• Klinisch aktive Hämoptyse, aktive Divertikulitis, Peritonealabszess oder gastrointestinale Obstruktion.
• Klinisch signifikante Blutungssymptome oder signifikante Blutungsneigung wie gastrointestinale Blutung, hämorrhagisches Magengeschwür oder Vaskulitis innerhalb von 1 Monat vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Nicht abgeklungene Toxizitäten aus einer früheren Krebstherapie, definiert als nicht auf NCI CTCAE v5.0 Grad 0 oder 1 abgeklungen oder auf die in den Einschluss-/Ausschlusskriterien vorgeschriebenen Werte.
• Erhalt einer Lebend- oder attenuierten Impfung innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung oder Plan, während der Studie Lebend- oder attenuierten Impfstoff zu erhalten.
• Bekannte schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf andere monoklonale Antikörper in der Vorgeschichte.
• Patienten mit bekannten Kontraindikationen für XELOX (siehe Packungsbeilagen von Oxaliplatin und Capecitabin) (gilt nicht für Kohorte 1 in Phase Ib).
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen AK104 oder einen seiner Bestandteile (gilt für alle Kohorten in Phase Ib und Phase II) oder Oxaliplatin, andere Platinverbindungen, Capecitabin oder einen seiner Bestandteile (gilt nicht für Kohorte 1 in Phase Ib) .
• Jegliche Bedingungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die mit dem Studienmedikament behandelten Patienten gefährden oder die Bewertung des Studienmedikaments oder der Patientensicherheit oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen können.