Intramuskulære mekanismer af androgen-deprivation-relateret sarkopeni

Prostatacancer (PCa) er den mest almindelige kræftform blandt mænd. Androgen deprivationsterapi (ADT) er standardbehandlingen for avanceret og metastatisk PCa, og næsten 400.000 mænd forbliver på androgen deprivationsterapi (ADT) for avanceret PCa i USA. Desværre inducerer ADT også et fald i muskelmasse og funktion, kendt som sarkopeni, en tilstand, der fører til nedsat udholdenhed, øget træthed, fald, dårlig sundhedsrelateret livskvalitet (HR-QOL) og øget dødelighed. De mekanismer, der ligger til grund for udviklingen af ​​ADT-induceret sarkopeni, er ufuldstændigt forstået og forbliver en væsentlig barriere for udviklingen af ​​terapier for denne tilstand. Mitokondrier spiller en væsentlig rolle i dannelsen af ​​det adenosintrifosfat (ATP), der er nødvendigt for muskelsammentrækning, og abnormiteter i mitokondriernes funktion er blevet rapporteret i dyremodeller af sarkopeni. I hvilket omfang mitokondriel dysfunktion medierer ADT-induceret sarkopeni og muskeldysfunktion er ikke kendt.

Det overordnede mål med dette forslag er at fastslå rollen som mitokondriel dysfunktion på ADT-induceret sarkopeni hos patienter med PCa. Efterforskerne antager, at ADT hos mænd med PCa vil inducere mitokondriel dysfunktion, der fører til sarkopeni.

Forbedring af den videnskabelige forståelse af mekanismerne bag sarkopeni efter ADT vil gøre det muligt for efterforskere at udvikle nye behandlinger og nye biomarkører for denne sygdom. I betragtning af, at der ikke er tilgængelige behandlinger for sarkopeni, er dette klinisk meget relevant. Den kortsigtede virkning af dette forslag vil være at belyse, i hvilket omfang mitokondriel dysfunktion medierer udviklingen af ​​sarkopeni hos veteraner og ikke-veteraner med prostatacancer, der gennemgår ADT, og at evaluere potentialet for, at disse målinger ved baseline kan tjene som tidlige forudsigere af sygdom. De resultater, der vil blive direkte tilskrevet resultaterne af den foreslåede forskning, omfatter baseline og ændringer i muskelmasse og ydeevne, in-vivo og ex-vivo mitokondriefunktion og patientrapporterede resultater (PRO'er), herunder træthed og HR-QOL. Efterforskerne forventer, at disse bestræbelser vil have en stor indvirkning på målet om at reducere sygelighed forbundet med prostatacancer og forbedre HR-QOL ved at udfylde hullet i viden om de mekanismer, der forårsager ADT-induceret sarkopeni i PCa. De mekanismer, der er identificeret i denne bevilling, vil være målet for fremtidige interventionelle kliniske forsøg.

Det foreslåede projekt vil adressere en af ​​PCRP's overordnede udfordringer og fokusområder: "Overlevelse inklusive psykosocial påvirkning af patienten". Hvis efterforskerne beviser hypotesen om, at mitokondriel dysfunktion spiller en væsentlig rolle i udviklingen af ​​sarkopeni, træthed og dårlig HR-QOL hos veteraner og ikke-veteraner med prostatacancer, vil det tværfaglige team, der er blevet samlet, bygge videre på disse resultater og teste interventioner undergår i øjeblikket klinisk udvikling for at målrette mitokondrier dysfunktion i denne population.