Intramuskulære mekanismer for androgen-deprivasjon-relatert sarkopeni

Prostatakreft (PCa) er den vanligste kreftformen blant menn. Androgen deprivasjonsterapi (ADT) er standardbehandlingen for avansert og metastatisk PCa og nesten 400 000 menn fortsetter på androgen deprivasjonsterapi (ADT) for avansert PCa i USA. Dessverre induserer ADT også en reduksjon i muskelmasse og funksjon, kjent som sarkopeni, en tilstand som fører til redusert utholdenhet, økt tretthet, fall, dårlig helserelatert livskvalitet (HR-QOL) og økt dødelighet. Mekanismene som ligger til grunn for utviklingen av ADT-indusert sarkopeni er ufullstendig forstått og er fortsatt en betydelig barriere for utviklingen av terapier for denne tilstanden. Mitokondrier spiller en viktig rolle i å generere adenosintrifosfatet (ATP) som trengs for muskelsammentrekning, og abnormiteter i mitokondriene er rapportert i dyremodeller av sarkopeni. I hvilken grad mitokondriell dysfunksjon medierer ADT-indusert sarkopeni og muskeldysfunksjon er ikke kjent.

Det overordnede målet med dette forslaget er å etablere rollen til mitokondriell dysfunksjon på ADT-indusert sarkopeni hos pasienter med PCa. Etterforskerne antar at ADT hos menn med PCa vil indusere mitokondriell dysfunksjon som fører til sarkopeni.

Forbedring av vitenskapelig forståelse av mekanismene som ligger til grunn for sarkopeni etter ADT vil gjøre det mulig for etterforskere å utvikle nye behandlinger og nye biomarkører for denne sykdommen. Gitt at det ikke finnes tilgjengelige terapier for sarkopeni, er dette klinisk svært relevant. Effekten på kort sikt av dette forslaget vil være å belyse i hvilken grad mitokondriell dysfunksjon medierer utviklingen av sarkopeni hos veteraner og ikke-veteraner med prostatakreft som gjennomgår ADT, og å evaluere potensialet for at disse målingene ved baseline kan tjene som tidlige prediktorer av sykdom. Resultatene som vil bli direkte tilskrevet resultatene av den foreslåtte forskningen inkluderer baseline og endringer i muskelmasse og ytelse, in-vivo og ex-vivo mitokondriell funksjon, og pasientrapporterte utfall (PROs) inkludert tretthet og HR-QOL. Etterforskerne forventer at denne innsatsen vil ha stor innvirkning på målet om å redusere sykelighet assosiert med prostatakreft, og forbedre HR-QOL ved å fylle gapet i kunnskapen om mekanismene som forårsaker ADT-indusert sarkopeni i PCa. Mekanismene identifisert i denne bevilgningen vil være målet for fremtidige intervensjonelle kliniske studier.

Det foreslåtte prosjektet vil ta for seg en av PCRPs overordnede utfordringer og fokusområder: «Overlevelse inkludert psykososial påvirkning på pasienten». Hvis etterforskerne beviser hypotesen om at mitokondriell dysfunksjon spiller en betydelig rolle i utviklingen av sarkopeni, tretthet og dårlig HR-QOL hos veteraner og ikke-veteraner med prostatakreft, vil det tverrfaglige teamet som er satt sammen bygge på disse funnene og teste intervensjoner undergår for tiden klinisk utvikling for å målrette mitokondrie-dysfunksjon i denne populasjonen.