Domięśniowe mechanizmy sarkopenii związanej z niedoborem androgenów

Rak prostaty (PCa) jest najczęściej występującym nowotworem wśród mężczyzn. Terapia deprywacji androgenów (ADT) jest standardowym leczeniem zaawansowanego i przerzutowego PCa, a prawie 400 000 mężczyzn pozostaje na terapii deprywacji androgenów (ADT) w zaawansowanym raku stercza w USA. Niestety, ADT powoduje również spadek masy i funkcji mięśni, znany jako sarkopenia, stan, który prowadzi do zmniejszenia wytrzymałości, zwiększonego zmęczenia, upadków, złej jakości życia związanej ze zdrowiem (HR-QOL) i zwiększonej śmiertelności. Mechanizmy leżące u podstaw rozwoju sarkopenii indukowanej przez ADT nie są w pełni poznane i pozostają istotną barierą w rozwoju terapii tej choroby. Mitochondria odgrywają zasadniczą rolę w wytwarzaniu trifosforanu adenozyny (ATP) potrzebnego do skurczu mięśni, aw zwierzęcych modelach sarkopenii zgłaszano nieprawidłowości w funkcjonowaniu mitochondriów. Stopień, w jakim dysfunkcja mitochondriów pośredniczy w wywołanej ADT sarkopenii i dysfunkcji mięśni, nie jest znany.

Ogólnym celem tej propozycji jest ustalenie roli dysfunkcji mitochondriów w sarkopenii wywołanej ADT u pacjentów z PCa. Badacze stawiają hipotezę, że ADT u mężczyzn z PCa wywoła dysfunkcję mitochondriów prowadzącą do sarkopenii.

Lepsze naukowe zrozumienie mechanizmów leżących u podstaw sarkopenii po ADT umożliwi badaczom opracowanie nowych metod leczenia i nowatorskich biomarkerów tej choroby. Biorąc pod uwagę, że nie ma dostępnych terapii sarkopenii, jest to bardzo istotne klinicznie. Krótkoterminowym skutkiem tej propozycji będzie wyjaśnienie, w jakim stopniu dysfunkcja mitochondriów pośredniczy w rozwoju sarkopenii u weteranów i osób niebędących weteranami z rakiem prostaty poddawanych ADT, oraz ocena potencjału tych pomiarów na początku badania jako wczesnych predyktorów choroby. Wyniki, które zostaną bezpośrednio przypisane wynikom proponowanych badań, obejmują wartości wyjściowe i zmiany w masie i wydajności mięśniowej, funkcję mitochondriów in vivo i ex vivo oraz wyniki zgłaszane przez pacjentów (PRO), w tym zmęczenie i HR-QOL. Badacze spodziewają się, że wysiłki te będą miały znaczący wpływ na cel, jakim jest zmniejszenie zachorowalności związanej z rakiem prostaty i poprawa HR-QOL poprzez wypełnienie luki w wiedzy na temat mechanizmów powodujących sarkopenię indukowaną przez ADT w RGK. Mechanizmy zidentyfikowane w ramach tego grantu będą przedmiotem przyszłych interwencyjnych badań klinicznych.

Proponowany projekt będzie dotyczył jednego z nadrzędnych wyzwań PCRP i obszarów tematycznych: „Przeżycie, w tym wpływ psychospołeczny na pacjenta”. Jeśli badacze potwierdzą hipotezę, że dysfunkcja mitochondriów odgrywa znaczącą rolę w rozwoju sarkopenii, zmęczenia i złej jakości życia (HR-QOL) u weteranów i osób niebędących weteranami z rakiem prostaty, powołany multidyscyplinarny zespół oprze się na tych odkryciach i testuje interwencje obecnie w fazie badań klinicznych ukierunkowanych na dysfunkcję mitochondriów w tej populacji.