Bacille Calmette-Guérin (BCG)-vaccine ved radiologisk isoleret syndrom (RIS)

Multipel sklerose (MS) har været vidne til relevante terapeutiske fremskridt i det sidste årti. Til trods for dette er sikkerhed, livskvalitet og overbehandling stadig elementer, der giver stor bekymring for forsøgspersonerne. Sikre og håndterbare terapier, der kan bruges siden sygdommens (biologiske) opståen, uden risiko for overbehandling, er vigtige udækkede behov ved MS.

Efter de ekstraordinære fremskridt i behandlingen af ​​relapsing-remitting (RR) multipel sklerose (MS), er der to store udækkede behov, der skal løses af translationel forskning på dette område: progressiv MS og "drømmen" om en verden fri for MS. Hvad sidstnævnte angår, kan efterforskerne håbe på at gøre drømmen til virkelighed ved at forstå sygdommens ætiologi og dermed designe definitive kure. Desværre er dette perspektiv hverken for hånden, og det kan heller ikke tages for givet, at de ætiologiske mål, når de først er opdaget, vil være let at behandle.

Et mere realistisk og pragmatisk perspektiv kan være forebyggelse af den kliniske debut af sygdommen, et forskningsfelt, der lover at blive stadig vigtigere, da integrationen af ​​genetiske data med endofenotyper, magnetisk resonansbilleddannelse og andre biomarkører forbedrer evnen til at forudsige udviklingen af sygdommen under kliniske omstændigheder.

Epidemiologiske data, der understøtter D-vitamintilskud og rygeforebyggelse, er kandidattilgange til primær og sekundær forebyggelse af sygdommen. Blandt andre interventioner, der kan have karakteristika, der er kompatible med en forebyggende behandling, er Bacille Calmette-Guerin (BCG)-vaccinen blevet testet med opmuntrende resultater i tidlig MS og klinisk isoleret syndrom (CIS). Viden om, at sygdomsmodificerende terapier virker bedst, når de bruges tidligt i demyeliniserende proces, rejser spørgsmålet om, hvorvidt man skal prøve denne fremgangsmåde - som er sikker, billig og praktisk - hos personer med radiologisk isoleret syndrom (RIS).

Radiologisk isoleret syndrom er en ny enhed, diagnosticeret, når den uventede magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) fund af hjernens rumlige udbredelse af focal white matter (WM) læsioner, der stærkt tyder på MS, forekommer hos personer uden symptomer på MS og med normale neurologiske undersøgelser. Cirka en tredjedel og to tredjedele af individer oplever henholdsvis klinisk debut og/eller radiologisk progression over en gennemsnitlig opfølgning på fem år. Imidlertid er der blevet identificeret forudsigere (mandligt køn, alder < 37, involvering af rygmarv) med højere risiko for progression, og konvertering til klinisk isolerede syndromer (CIS) blev beskrevet hos 84 % af RIS-individer med rygmarvslæsioner over en mediantid på 1,6 år fra datoen for den første MRI; de samme forudsigelser har for nylig vist sig at gå forud for udviklingen mod primær progressiv MS. Hvorvidt denne tilstand skal behandles eller ej, er i øjeblikket en klinisk gåde.

Bacille Calmette-Guérin (BCG)-vaccine kan have disse egenskaber, da den resulterede i tidlig MS og første demyeliniserende episoder. Da det er sikkert, billigt og praktisk, foreslår efterforskerne at udforske brugen af ​​det for at forhindre progression af demyeliniserende proces i radiologisk isoleret syndrom.

En tilgang som BCG-vaccine synes passende som en frontlinje-immunmodulerende tilgang til RIS-personer. Dette projekt er foreslået i forbindelse med aktiviteten af ​​Center for Eksperimentelle Neurologiske Terapier (CENTER - et særligt projekt af Fondazione Italiana Sclerosi Multipla - FISM). CENTERS er især dedikeret til fase II-forsøg af denne art (uafhængige, genanvendelige undersøgelser, som kun kan finansieres af non-profit institutioner).

1.2 Foreløbige resultater

Eksperimentelle og epidemiologiske beviser tydede på fordele ved eksponering for mikrobielle produkter (i fravær af infektion, som det er tilfældet med vaccinationer) ved autoimmunitet, herunder MS. I et pilotstudie var BCG-vaccine sikker og effektiv til at reducere sygdomsaktivitet ved MR og risikoen for at udvikle vedvarende T1-hypointense læsioner ('sorte huller' -BH-ekspression af vævsskade) hos patienter med MS. Et placebokontrolleret forsøg med mennesker med klinisk isoleret syndrom understøttede resultaterne af pilotundersøgelsen. Forskerne observerede fordele ved sygdomsaktivitet ved MR, reduceret udvikling af BH, fordel ved konvertering til klinisk bestemt MS over 5 år, hvor forsøgspersonerne tog interferon beta fra seks måneder efter BCG eller placebo.

Efterforskerne overvejer rettidig en udvidelse af den adjuverende tilgang til forsøgspersoner med RIS, også i betragtning af de seneste resultater inden for 'metrics', der er egnede til at analysere denne tilstand: neuroimaging har for nylig gjort det muligt at forbedre karakteriseringen af ​​RIS (herunder identifikation af individer med højere risiko for progression til MS; og at afsløre kortikale læsioner og aksonal skade i RIS-hjerne; immunmetabolisk profilering giver en kompleks korrelation mellem immunometaboliske cellulære variabler, der synes særligt egnet til at analysere præklinisk fase af neuroinflammation og til at studere en tilgang, hvis underliggende virkningsmekanismer stort set forbliver ukendt, på trods af opmuntrende kliniske resultater.

1.3 Videnskabeligt rationale og hovedmål

BCG-vaccine viste gavnlige virkninger på sygdomsaktivitet og muligvis på vævsskade i recidiverende-remitterende MS og klinisk isoleret syndrom. Efterforskerne foreslår nu at evaluere, om og hvordan BCG-vaccine udøver gunstige biologiske effekter hos individer med RIS.

På nuværende tidspunkt er det uklart, om det neurobeskyttende/neurorepair-potentiale af BCG er en konsekvens af dets evne til at reducere inflammation i centralnervesystemet (CNS), eller om det afhænger af yderligere og specifikke mekanismer. Navnlig blev neurobeskyttelse efter BCG-vaccination rapporteret i modeller af Parkinsons sygdom, hvilket tyder på et neurobeskyttende vaccineparadigme, hvor generel (ikke-selv-reaktiv) immunstimulering i periferien kan begrænse potentielt skadelige mikrogliale reaktioner på en neuronal fornærmelse. Følgelig tyder konvergerende beviser på en rolle for BCG, som tumornekrosefaktor (TNF)-inducer, i en anden immunmedieret sygdom, type I diabetes: TNF-receptor 2 kan i det mindste delvist mediere gavnlige virkninger af BCG i neuroinflammation og type 1-diabetes ved at fremme apoptose af autoreaktive T-celler, modvirke T-celle regulatorisk underskud og sidst, men ikke mindst, fremme vævsreparation.

Metaboliske abnormiteter, der tyder på aksonal skade, blev rapporteret hos en betydelig del af RIS-patienter, og kortikale læsioner af fronto-temporallapper var forbundet med forudsigere for udvikling til multipel sklerose (MS), såsom rygmarvsinvolvering, tilstedeværelse af oligoklonale bånd på cerebrospinalvæske og formidling i tide på hjerne-MR. Forskerne sigter mod at verificere potentielle gavnlige virkninger af BCG-vaccination hos mennesker med RIS, evaluere MR-målinger af makroskopiske hjerneskader såvel som subtile vævsskader som vurderet ved både konventionelle og ikke-konventionelle MR-teknikker. På den immunologiske side vil efterforskerne vurdere RIS-personers immunmetaboliske status såvel som deres regulatoriske T-cellepotentiale: en analyse med flere parametre vil give en meta-immunologisk profilering, som for nylig har vist sig at være svækket ved MS. Dette vil være rettet mod at skabe en opfølgningsordning, som skal gøre det muligt at overvåge RIS-personer over tid, før og efter BCG-vaccine.

For at nå ovenstående formål foreslår efterforskerne et 3-årigt longitudinelt studieprojekt, der anses for passende under hensyntagen til den relative sjældenhed af RIS-tilstand samt behovet for en passende opfølgning for at opnå informative resultatmål (se metoder).

De grupper, der affødte ovenstående resultater, er samarbejdspartnere i dette projekt, hvilket garanterer erfaringen og kompetencen til at forfølge den foreslåede forskning.