Bacille Calmette-Guérin (BCG) vaksine mot radiologisk isolert syndrom (RIS)

Multippel sklerose (MS) har vært vitne til relevant terapeutisk fremgang det siste tiåret. Til tross for dette forblir sikkerhet, livskvalitet og overbehandling elementer av sterk bekymring for forsøkspersonene. Trygge og håndterbare terapier som kan brukes siden (biologisk) sykdomsdebut, uten risiko for overbehandling, er viktige udekkede behov ved MS.

Etter den ekstraordinære fremgangen i behandlingen av residiverende-remitterende (RR) multippel sklerose (MS), gjenstår to store udekkede behov som skal dekkes av translasjonsforskning på dette feltet: progressiv MS og "drømmen" om en verden fri for MS. Når det gjelder sistnevnte, kan etterforskerne håpe å gjøre drømmen til virkelighet ved å forstå etiologien til sykdommen og dermed utforme definitive kurer. Dessverre er dette perspektivet verken for hånden, og det kan heller ikke tas for gitt at de etiologiske målene, når de først er oppdaget, vil være lett å behandle.

Et mer realistisk og pragmatisk perspektiv kan være forebygging av den kliniske utbruddet av sykdommen, et forskningsfelt som lover å bli stadig viktigere ettersom integrering av genetiske data med endofenotyper, magnetisk resonansavbildning og andre biomarkører forbedrer evnen til å forutsi utviklingen av sykdommen under kliniske forhold.

Epidemiologiske data som støtter vitamin D-tilskudd og røykeunngåelse er kandidater for primær og sekundær forebygging av sykdommen. Blant andre intervensjoner som kan ha egenskaper som er kompatible med en forebyggende behandling, har Bacille Calmette-Guerin (BCG) vaksine blitt testet med oppmuntrende resultater ved tidlig MS og klinisk isolert syndrom (CIS). Kunnskapen om at sykdomsmodifiserende terapier fungerer best når de brukes tidlig i demyeliniseringsprosessen reiser spørsmålet om man skal prøve denne tilnærmingen – som er trygg, billig og hendig – hos personer med radiologisk isolert syndrom (RIS).

Radiologisk isolert syndrom er en ny enhet, diagnostisert når det uventede magnetisk resonanstomografi (MRI) funnet av romlig spredning av hjernens romlig spredning av fokale hvite substanser (WM) lesjoner som sterkt tyder på MS, forekommer hos personer uten symptomer på MS, og med normale nevrologiske undersøkelser. Omtrent en tredjedel og to tredjedeler av individene opplever henholdsvis klinisk debut og/eller radiologisk progresjon over en gjennomsnittlig oppfølging på fem år. Imidlertid er prediktorer (mannkjønn, alder < 37, involvering av ryggmargen) for høyere risiko for progresjon identifisert og konvertering til klinisk isolerte syndromer (CIS) ble beskrevet hos 84 % av RIS-individene med ryggmargslesjoner over en median tid på 1,6 år fra datoen for den første MR; de samme prediktorene har nylig vist seg å gå foran utviklingen mot primær progressiv MS. Hvorvidt denne tilstanden skal behandles eller ikke, er for tiden en klinisk gåte.

Bacille Calmette-Guérin (BCG) vaksine kan ha disse egenskapene siden den resulterte gunstig i tidlig MS og første demyeliniserende episoder. For å være trygg, billig og hendig, foreslår etterforskerne å utforske bruken av den for å forhindre progresjon av demyeliniserende prosess ved radiologisk isolert syndrom.

En tilnærming som BCG-vaksine virker passende som en immunmodulerende tilnærming i frontlinjen for RIS-personer. Dette prosjektet er foreslått i sammenheng med aktiviteten til Senter for eksperimentelle nevrologiske terapier (CENTERS - et spesialprosjekt av Fondazione Italiana Sclerosi Multipla - FISM). CENTERS er spesielt dedikert til fase II-forsøk av denne arten (uavhengige, gjenbruksstudier, som kun kan finansieres av ideelle institusjoner).

1.2 Foreløpige resultater

Eksperimentelle og epidemiologiske bevis antydet fordeler ved eksponering for mikrobielle produkter (i fravær av infeksjon, som er tilfellet med vaksinasjoner) ved autoimmunitet, inkludert MS. I en pilotstudie var BCG-vaksine trygg og effektiv til å redusere sykdomsaktivitet ved MR, og risikoen for å utvikle vedvarende T1-hypointense lesjoner ('svarte hull' -BH- uttrykk for vevsskade) hos personer med MS. En placebokontrollert studie med personer med klinisk isolert syndrom støttet funnene fra pilotstudien. Forskerne observerte fordeler på sykdomsaktivitet ved MR, redusert utvikling av BH, fordel ved konvertering til klinisk bestemt MS over 5 år, hvor forsøkspersonene tok interferon beta fra seks måneder etter BCG eller placebo.

Etterforskerne vurderer en rettidig utvidelse av den adjuvante tilnærmingen til personer med RIS, også med tanke på nylige prestasjoner innen "metrikker" som er egnet til å analysere denne tilstanden: nevroimaging har nylig gjort det mulig å forbedre karakteriseringen av RIS (inkludert identifisering av individer med høyere risiko for progresjon til MS; og for å avsløre kortikale lesjoner og aksonal skade i RIS-hjerne; immunmetabolsk profilering gir en kompleks korrelasjon mellom immunmetabolske cellulære variabler, som virker spesielt egnet til å analysere preklinisk fase av nevroinflammasjon og å studere en tilnærming hvis underliggende virkningsmekanismer stort sett forblir ukjent, til tross for oppmuntrende kliniske resultater.

1.3 Vitenskapelig begrunnelse og hovedmål

BCG-vaksine viste gunstige effekter på sykdomsaktivitet og muligens på vevsskade ved residiverende-remitterende MS og klinisk isolert syndrom. Etterforskerne foreslår nå å evaluere om og hvordan BCG-vaksine utøver gunstige biologiske effekter hos individer med RIS.

For tiden er det uklart om det nevrobeskyttende/nevroreparative potensialet til BCG er en konsekvens av dets evne til å redusere betennelse i sentralnervesystemet (CNS), eller om det avhenger av ytterligere og spesifikke mekanismer. Spesielt ble nevrobeskyttelse etter BCG-vaksinasjon rapportert i modeller av Parkinsons sykdom, noe som tyder på et nevrobeskyttende vaksineparadigme der generell (ikke-selv-reaktiv) immunstimulering i periferien kan begrense potensielt skadelige mikrogliale responser på en nevronal fornærmelse. Følgelig antyder konvergerende bevis en rolle for BCG, som tumornekrosefaktor (TNF)-induser, i en annen immunmediert sykdom, type I diabetes: TNF-reseptor 2 kan formidle, i det minste delvis, gunstige effekter av BCG i nevroinflammasjon og type 1 diabetes ved å favorisere apoptose av autoreaktive T-celler, motvirke T-cellereguleringssvikt og sist, men ikke minst, fremme vevsreparasjon.

Metabolske abnormiteter som tyder på aksonal skade ble rapportert hos en betydelig andel av RIS-pasienter, og kortikale lesjoner av fronto-temporallapper var assosiert med prediktorer for evolusjon til multippel sklerose (MS), slik som involvering av ryggmargen, tilstedeværelse av oligoklonale bånd på cerebrospinalvæske og spredning i tid på hjerne-MR. Forskerne tar sikte på å verifisere potensielle fordelaktige effekter av BCG-vaksinasjon hos personer med RIS, evaluere MR-målinger av makroskopisk hjerneskade, samt subtile vevsskader, vurdert ved både konvensjonelle og ikke-konvensjonelle MR-teknikker. På den immunologiske siden vil etterforskerne vurdere den immunmetabolske statusen til RIS-mennesker så vel som deres regulatoriske T-cellepotensial: en analyse med flere parametere vil gi en meta-immunologisk profilering som nylig har vist seg å være svekket ved MS. Dette vil være rettet mot å lage en oppfølgingsordning som skal gjøre det mulig å overvåke RIS-personer over tid, før og etter BCG-vaksine.

For å nå de ovennevnte formålene foreslår etterforskerne et 3-årig longitudinelt studieprosjekt, vurdert som hensiktsmessig tatt i betraktning den relative sjeldenheten av RIS-tilstand samt behovet for en adekvat oppfølging for å oppnå informative utfallsmål (se metoder).

Gruppene som ga de ovennevnte prestasjonene er samarbeidspartnere i dette prosjektet, og garanterer dermed erfaring og kompetanse til å forfølge den foreslåtte forskningen.