Bacille Calmette-Guérin (BCG) vakcína u radiologicky izolovaného syndromu (RIS)

Roztroušená skleróza (RS) zaznamenala v posledním desetiletí významný terapeutický pokrok. Bez ohledu na to zůstává bezpečnost, kvalita života a nadměrná léčba pro subjekty silné obavy. Bezpečné a zvládnutelné terapie, které lze použít od (biologického) nástupu onemocnění, bez rizika přeléčení, jsou důležitými nenaplněnými potřebami u RS.

Po mimořádném pokroku v léčbě relabující-remitující (RR) roztroušené sklerózy (RS) zbývá translační výzkum v této oblasti řešit dvě hlavní nenaplněné potřeby: progresivní RS a „sen“ o světě bez RS. Pokud jde o posledně jmenované, vyšetřovatelé mohou doufat, že se jim sen splní tím, že porozumí etiologii nemoci a navrhnou definitivní léčbu. Bohužel tato perspektiva není po ruce a ani nelze považovat za samozřejmé, že jakmile budou etiologické cíle objeveny, budou snadno léčitelné.

Realističtější a pragmatičtější perspektivou může být prevence klinického nástupu onemocnění, což je oblast výzkumu, která slibuje, že bude stále důležitější, protože integrace genetických dat s endofenotypy, zobrazováním magnetickou rezonancí a dalšími biomarkery zlepšuje schopnost předvídat vývoj onemocnění. onemocnění za klinických okolností.

Epidemiologická data podporující suplementaci vitaminu D a vyhýbání se kouření jsou kandidátskými přístupy pro primární a sekundární prevenci onemocnění. Kromě dalších intervencí, které mohou mít charakteristiky kompatibilní s preventivními léčebnými postupy, byla testována vakcína Bacille Calmette-Guerin (BCG) s povzbudivými výsledky u časné RS a klinicky izolovaného syndromu (CIS). Vědomí, že terapie modifikující onemocnění funguje nejlépe, když se použijí na počátku demyelinizačního procesu, vyvolává otázku, zda tento přístup – který je bezpečný, levný a praktický – vyzkoušet u jedinců s radiologicky izolovaným syndromem (RIS).

Radiologicky izolovaný syndrom je novou entitou, diagnostikovanou při neočekávaném nálezu magnetické rezonance (MRI) v mozku prostorové diseminace lézí fokální bílé hmoty (WM) vysoce sugestivní pro RS u jedinců bez příznaků RS a s normálním neurologickým vyšetřením. Přibližně u jedné třetiny au dvou třetin jedinců dojde v tomto pořadí ke klinickému nástupu a/nebo radiologické progresi během průměrného sledování po dobu pěti let. Byly však identifikovány prediktory (mužské pohlaví, věk < 37, postižení míchy) vyššího rizika progrese a konverze na klinicky izolované syndromy (CIS) byla popsána u 84 % jedinců s RIS s míšními lézemi za střední dobu 1,6 let od data prvního MRI; nedávno se ukázalo, že stejné prediktory předcházejí evoluci směrem k primární progresivní RS. Zda tento stav léčit či nikoli, zůstává v současnosti klinickým rébusem.

Vakcína Bacille Calmette-Guérin (BCG) může mít tyto vlastnosti, protože byla prospěšná u časné RS a prvních demyelinizačních epizod. Protože je bezpečný, levný a praktický, vyšetřovatelé navrhují prozkoumat jeho použití k prevenci progrese demyelinizačního procesu u radiologicky izolovaného syndromu.

Přístup, jako je vakcína BCG, se zdá být vhodný jako první imunomodulační přístup pro lidi s RIS. Tento projekt je navržen v rámci činnosti Centra pro experimentální neurologické terapie (CENTRA - speciální projekt Fondazione Italiana Sclerosi Multipla - FISM). CENTERS se specializuje zejména na fáze II zkoušek tohoto charakteru (nezávislé studie s přeměnou účelu, které mohou být financovány pouze neziskovými institucemi).

1.2 Předběžné výsledky

Experimentální a epidemiologické důkazy naznačovaly přínos expozice mikrobiálním produktům (v nepřítomnosti infekce, jako je tomu v případě očkování) při autoimunitě, včetně RS. V pilotní studii byla BCG vakcína bezpečná a účinná při snižování aktivity onemocnění na MRI a rizika rozvoje perzistentních T1-hypointenzních lézí ("černé díry" -BH-exprese poškození tkáně) u subjektů s RS. Placebem kontrolovaná studie u lidí s klinicky izolovaným syndromem podpořila zjištění pilotní studie. Výzkumníci pozorovali přínos na aktivitu onemocnění na MRI, snížený rozvoj BH, přínos z převodu na klinicky definitivní RS během 5 let, během kterých subjekty užívaly interferon beta počínaje šesti měsíci po BCG nebo placebu.

Vyšetřovatelé zvažují včasné rozšíření adjuvantního přístupu k subjektům s RIS, rovněž s ohledem na nedávné úspěchy v „metrikách“ vhodných k analýze tohoto stavu: neurozobrazování nedávno umožnilo zlepšit charakterizaci RIS (včetně identifikace jedinců s vyšším rizikem progrese na RS; a odhalit kortikální léze a axonální poškození v mozku RIS; imunometabolické profilování poskytuje komplexní korelaci mezi imunometabolickými buněčnými proměnnými, což se zdá být zvláště vhodné pro analýzu preklinické fáze neurozánětu a pro studium přístupu, jehož základní mechanismy účinku zůstávají z velké části neznámé, navzdory povzbudivým klinickým výsledkům.

1.3 Vědecké zdůvodnění a hlavní cíle

BCG vakcína prokázala příznivé účinky na aktivitu onemocnění a možná i na poškození tkáně u relabující-remitující RS a klinicky izolovaného syndromu. Vyšetřovatelé nyní navrhují vyhodnotit, zda a jak má BCG vakcína příznivé biologické účinky u jedinců s RIS.

V současnosti není jasné, zda neuroprotektivní/neuroreparační potenciál BCG je důsledkem jeho schopnosti snižovat zánět centrálního nervového systému (CNS) nebo závisí na dalších a specifických mechanismech. Zejména neuroprotekce po vakcinaci BCG byla hlášena u modelů Parkinsonovy choroby, což naznačuje paradigma neuroprotektivní vakcíny, ve kterém obecná (nesamovolně nereagující) imunitní stimulace na periferii může omezit potenciálně škodlivé mikrogliální reakce na neuronální poškození. V souladu s tím konvergentní důkazy naznačují roli BCG jako induktoru tumor nekrotizujícího faktoru (TNF) u jiného imunitně zprostředkovaného onemocnění, diabetu typu I: TNF receptor 2 může zprostředkovávat, alespoň částečně, příznivé účinky BCG na neurozánět a typ 1 diabetes podporou apoptózy autoreaktivních T buněk, působením proti regulačnímu deficitu T buněk a v neposlední řadě podporou opravy tkání.

Metabolické abnormality svědčící pro axonální poškození byly hlášeny u podstatné části pacientů s RIS a kortikální léze frontotemporálních laloků byly spojeny s prediktory evoluce roztroušené sklerózy (MS), jako je postižení míchy, přítomnost oligoklonálních pruhů na mozkomíšním moku a šíření v čase na MRI mozku. Výzkumníci se zaměřují na ověření potenciálních příznivých účinků BCG vakcinace u lidí s RIS, vyhodnocení MRI metriky makroskopického poškození mozku a také jemného poškození tkáně, jak bylo hodnoceno konvenčními i nekonvenčními MRI technikami. Na imunologické stránce vyšetřovatelé posoudí imuno-metabolický stav lidí s RIS a také jejich regulační potenciál T buněk: analýza více parametrů poskytne metaimunologické profilování, u kterého se nedávno ukázalo, že je u RS narušený. To bude zaměřeno na vytvoření následného schématu, které by mělo umožnit sledování RIS lidí v průběhu času, před a po BCG vakcíně.

K dosažení výše uvedených účelů navrhují výzkumníci 3letý projekt longitudinální studie, který je považován za vhodný s ohledem na relativní vzácnost stavu RIS, jakož i na potřebu adekvátního sledování pro získání informativních výsledků měření (viz metody).

Skupiny, které vedly k výše uvedeným úspěchům, jsou spolupracovníky tohoto projektu, což zaručuje zkušenosti a kompetence pro provádění navrhovaného výzkumu.