Vacina Bacilo Calmette-Guérin (BCG) na Síndrome Radiologicamente Isolada (RIS)

A esclerose múltipla (EM) testemunhou progressos terapêuticos relevantes na última década. Apesar disso, segurança, qualidade de vida e sobretratamento continuam sendo elementos de grande preocupação para os sujeitos. Terapias seguras e manejáveis ​​que podem ser usadas desde o início (biológico) da doença, sem risco de tratamento excessivo, são importantes necessidades não atendidas na EM.

Após o progresso extraordinário no tratamento da esclerose múltipla (EM) remitente-recorrente (RR), duas grandes necessidades não atendidas ainda precisam ser abordadas pela pesquisa translacional neste campo: a EM progressiva e o "sonho" de um mundo livre de EM. No que diz respeito a esta última, os investigadores podem esperar realizar o sonho ao compreender a etiologia da doença e, assim, projetar curas definitivas. Infelizmente, esta perspectiva não está à mão, nem pode ser dado como certo que os alvos etiológicos, uma vez descobertos, serão prontamente tratáveis.

Uma perspectiva mais realista e pragmática pode ser a prevenção do início clínico da doença, um campo de pesquisa que promete se tornar cada vez mais importante à medida que a integração de dados genéticos com endofenótipos, ressonância magnética e outros biomarcadores melhora a capacidade de prever o desenvolvimento de a doença sob circunstâncias clínicas.

Os dados epidemiológicos que apoiam a suplementação de vitamina D e a prevenção do tabagismo são abordagens candidatas para a prevenção primária e secundária da doença. Entre outras intervenções que podem ter características compatíveis com as de um tratamento preventivo, a vacina Bacille Calmette-Guerin (BCG) tem sido testada com resultados animadores na EM precoce e na síndrome clinicamente isolada (CIS). O conhecimento de que as terapias modificadoras da doença funcionam melhor quando usadas no início do processo desmielinizante levanta a questão de tentar essa abordagem - que é segura, barata e prática - em indivíduos com síndrome radiologicamente isolada (RIS).

A síndrome radiologicamente isolada é uma nova entidade, diagnosticada quando o achado imprevisto da ressonância magnética (MRI) da disseminação espacial do cérebro de lesões focais da substância branca (WM) altamente sugestivas de EM ocorre em indivíduos sem sintomas de EM e com exames neurológicos normais. Aproximadamente um terço e dois terços dos indivíduos experimentam, respectivamente, início clínico e/ou progressão radiológica ao longo de um seguimento médio de cinco anos. No entanto, preditores (sexo masculino, idade < 37, envolvimento da medula espinhal) de maior risco de progressão foram identificados e a conversão para síndromes clinicamente isoladas (CIS) foi descrita em 84% dos indivíduos RIS com lesões da medula espinhal em um tempo médio de 1,6 anos a partir da data da primeira RM; recentemente foi demonstrado que os mesmos preditores precedem a evolução para a EM primária progressiva. Tratar ou não essa condição permanece atualmente um dilema clínico.

A vacina Bacille Calmette-Guérin (BCG) pode ter essas características, pois resultou benéfica no início da EM e nos primeiros episódios desmielinizantes. Por ser seguro, barato e prático, os pesquisadores se propõem a explorar seu uso para prevenir a progressão do processo desmielinizante na síndrome radiologicamente isolada.

Uma abordagem como a vacina BCG parece apropriada como abordagem imunomoduladora de primeira linha para pessoas com RIS. Este projeto é proposto no contexto da atividade do Centro de Terapias Neurológicas Experimentais (CENTROS - um projeto especial da Fondazione Italiana Sclerosi Multipla - FISM). O CENTERS dedica-se especialmente a ensaios de fase II desta natureza (estudos independentes, de reaproveitamento, que só podem ser financiados por instituições sem fins lucrativos).

1.2 Resultados Preliminares

Evidências experimentais e epidemiológicas sugerem benefício da exposição a produtos microbianos (na ausência de infecção, como é o caso das vacinações) na autoimunidade, inclusive na EM. Em um estudo piloto, a vacina BCG foi segura e eficaz na redução da atividade da doença na ressonância magnética e no risco de desenvolvimento de lesões hipointensas T1 persistentes (expressão de 'buracos negros' -BH- de dano tecidual) em indivíduos com EM. Um estudo controlado por placebo em pessoas com síndrome clinicamente isolada apoiou as descobertas do estudo piloto. Os pesquisadores observaram benefício na atividade da doença na ressonância magnética, redução do desenvolvimento de BH, benefício na conversão para EM clinicamente definitiva ao longo de 5 anos, durante os quais os indivíduos tomaram interferon beta a partir de seis meses após BCG ou placebo.

Os investigadores consideram oportuna a extensão da abordagem adjuvante a indivíduos com RIS, considerando também as recentes conquistas em 'métricas' adequadas para analisar esta condição: a neuroimagem permitiu recentemente melhorar a caracterização de RIS (incluindo a identificação de indivíduos com maior risco de progressão para MS; e para revelar lesões corticais e danos axonais no cérebro RIS; o perfil imunológico-metabólico fornece uma correlação complexa entre variáveis ​​celulares imunometabólicas, que parece especialmente apta para analisar a fase pré-clínica da neuroinflamação e estudar uma abordagem cujos mecanismos subjacentes de ações permanecem em grande parte desconhecida, apesar dos resultados clínicos animadores.

1.3 Fundamentação científica e objetivos principais

A vacina BCG mostrou efeitos benéficos na atividade da doença e possivelmente no dano tecidual na EM remitente-recorrente e na síndrome clinicamente isolada. Os pesquisadores agora se propõem a avaliar se e como a vacina BCG exerce efeitos biológicos favoráveis ​​em indivíduos com RIS.

Atualmente, não está claro se o potencial neuroprotetor/neurorreparador do BCG é uma consequência de sua capacidade de reduzir a inflamação do sistema nervoso central (SNC) ou se depende de mecanismos adicionais e específicos. Notavelmente, a neuroproteção após a vacinação com BCG foi relatada em modelos de doença de Parkinson, sugerindo um paradigma de vacina neuroprotetora em que a estimulação imune geral (não autorreativa) na periferia pode limitar respostas microgliais potencialmente deletérias a um insulto neuronal. Consequentemente, evidências convergentes sugerem um papel do BCG, como indutor do fator de necrose tumoral (TNF), em outra doença imunomediada, o diabetes tipo I: o receptor TNF 2 pode mediar, pelo menos em parte, os efeitos benéficos do BCG na neuroinflamação e tipo 1 ao favorecer a apoptose das células T autorreativas, neutralizar o déficit regulatório das células T e, por último, mas não menos importante, promover o reparo tecidual.

Anormalidades metabólicas sugestivas de dano axonal foram relatadas em uma proporção substancial de indivíduos com RIS e lesões corticais dos lobos fronto-temporais foram associadas a preditores de evolução para esclerose múltipla (EM), como envolvimento da medula espinhal, presença de bandas oligoclonais no líquido cefalorraquidiano e disseminação no tempo na ressonância magnética do cérebro. Os pesquisadores visam verificar os potenciais efeitos benéficos da vacinação com BCG em pessoas com RIS, avaliando métricas de ressonância magnética de danos cerebrais macroscópicos, bem como danos sutis nos tecidos avaliados por técnicas de ressonância magnética convencionais e não convencionais. Do lado imunológico, os investigadores avaliarão o estado imunológico metabólico das pessoas com RIS, bem como seu potencial regulador de células T: uma análise de múltiplos parâmetros fornecerá um perfil metaimunológico que recentemente se mostrou prejudicado na EM. Isso terá como objetivo criar um esquema de acompanhamento que permita monitorar as pessoas com RIS ao longo do tempo, antes e depois da vacina BCG.

Para atingir os objetivos acima, os investigadores propõem um projeto de estudo longitudinal de 3 anos, considerado apropriado levando em consideração a relativa raridade da condição RIS, bem como a necessidade de um acompanhamento adequado para obter medidas de resultados informativos (ver métodos).

Os grupos que geraram as realizações acima são colaboradores deste projeto, garantindo assim a experiência e competência para prosseguir com a pesquisa proposta.