Bacille Calmette-Guérin (BCG) -rokote radiologisesti eristettyyn oireyhtymään (RIS)

Multippeliskleroosi (MS) on osoittanut merkittävää terapeuttista edistystä viimeisen vuosikymmenen aikana. Tästä huolimatta turvallisuus, elämänlaatu ja liikahoito ovat edelleen koehenkilöiden vahvan huolen tekijöitä. Turvalliset ja hallittavissa olevat hoidot, joita voidaan käyttää taudin (biologisesta) puhkeamisesta ilman ylihoidon riskiä, ​​ovat tärkeitä tyydyttämättömiä tarpeita MS-taudissa.

Relapsoivan remittoivan (RR) multippeliskleroosin (MS) hoidossa saavutetun poikkeuksellisen edistyksen jälkeen tämän alan translaatiotutkimuksella on vielä ratkaistava kaksi suurta tyydyttämätöntä tarvetta: etenevä MS-tauti ja "unelma" MS-tautista vapaasta maailmasta. Mitä tulee jälkimmäiseen, tutkijat voivat toivoa toteuttavansa unelman ymmärtämällä taudin etiologian ja siten suunnittelemalla lopullisia parannuskeinoja. Valitettavasti tämä näkökulma ei ole käsillä, eikä sitä voida pitää itsestäänselvyytenä, että etiologiset kohteet, kun ne löydetään, ovat helposti hoidettavissa.

Realistisempi ja pragmaattisempi näkökulma voi olla taudin kliinisen puhkeamisen ehkäisy, tutkimusala, joka lupaa tulla yhä tärkeämmäksi, kun geneettisen tiedon yhdistäminen endofenotyyppeihin, magneettikuvaukseen ja muihin biomarkkereihin parantaa kykyä ennustaa taudin kehittymistä. sairaus kliinisissä olosuhteissa.

Epidemiologiset tiedot, jotka tukevat D-vitamiinilisän käyttöä ja tupakoinnin välttämistä, ovat ehdokkaita lähestymistapoja taudin primaariseen ja sekundaariseen ehkäisyyn. Muiden interventioiden joukossa, joilla voi olla ennaltaehkäisevän hoidon ominaisuuksien kanssa yhteensopivia ominaisuuksia, Bacille Calmette-Guerin (BCG) -rokote on testattu rohkaisevin tuloksin varhaisessa MS-taudissa ja kliinisesti eristetyssä oireyhtymässä (CIS). Tieto siitä, että sairautta muokkaavat hoidot toimivat parhaiten, kun niitä käytetään demyelinisaatioprosessin varhaisessa vaiheessa, herättää kysymyksen siitä, kannattaako kokeilla tätä lähestymistapaa - joka on turvallinen, halpa ja kätevä - henkilöillä, joilla on radiologisesti eristetty oireyhtymä (RIS).

Radiologisesti eristetty oireyhtymä on uusi kokonaisuus, joka diagnosoidaan, kun odottamaton magneettikuvaus (MRI) havaitsee MS-tautiin voimakkaasti viittaavien fokaalisen valkoisen aineen (WM) leesioiden avaruusleesioiden leviämisen aivoissa, kun potilaalla ei ole MS-oireita ja normaaleissa neurologisissa tutkimuksissa. Noin kolmasosa henkilöistä kokee kliinistä ja/tai radiologista etenemistä keskimäärin viiden vuoden seurannan aikana. Suuremman etenemisriskin ennustajia (miessukupuoli, ikä < 37, selkäytimen osallisuus) on kuitenkin tunnistettu, ja siirtymistä kliinisesti eristettyihin oireyhtymiin (CIS) on kuvattu 84 %:lla RIS-henkilöistä, joilla oli selkäydinvaurioita mediaaniajan ollessa 1,6 vuotta ensimmäisen MRI:n päivämäärästä; samojen ennustajien on äskettäin osoitettu edeltävän evoluutiota kohti ensisijaisesti progressiivista MS-tautia. Se, hoidetaanko tätä tilaa vai ei, on tällä hetkellä kliininen ongelma.

Bacille Calmette-Guérin (BCG) -rokotteella voi olla nämä ominaisuudet, koska se oli hyödyllinen varhaisessa MS-taudissa ja ensimmäisissä demyelinisaatiojaksoissa. Koska se on turvallinen, halpa ja kätevä, tutkijat ehdottavat sen käyttöä estämään demyelinisaatioprosessin etenemistä radiologisesti eristetyssä oireyhtymässä.

BCG-rokotteen kaltainen lähestymistapa näyttää sopivalta etulinjan immunomodulatorisena lähestymistavana RIS-ihmisille. Tätä hanketta ehdotetaan kokeellisten neurologisten hoitojen keskuksen (CENTERS - Fondazione Italiana Sclerosi Multipla - FISM:n erikoisprojekti) toiminnan yhteydessä. CENTERS on erityisesti omistettu tämän tyyppisille vaiheen II kokeille (riippumattomille, uudelleenkäyttöön tarkoitetuille tutkimuksille, joita voivat rahoittaa vain voittoa tavoittelemattomat laitokset).

1.2 Alustavat tulokset

Kokeellinen ja epidemiologinen näyttö viittaa siihen, että mikrobivalmisteille altistumisesta on hyötyä (ilman infektiota, kuten rokotusten tapauksessa) autoimmuniteetissa, mukaan lukien MS-tauti. Pilottitutkimuksessa BCG-rokote oli turvallinen ja tehokas vähentämään sairauden aktiivisuutta magneettikuvauksessa ja riskiä saada pysyviä T1-hypointense-vaurioita ("mustat aukot" -BH- ilmentymä kudosvauriosta) MS-potilailla. Lumekontrolloitu tutkimus ihmisillä, joilla on kliinisesti eristetty oireyhtymä, tuki pilottitutkimuksen tuloksia. Tutkijat havaitsivat hyötyjä sairauden aktiivisuuteen MRI:ssä, vähentynyttä BH:n kehittymistä, hyötyä siirtymisestä kliinisesti selväksi MS-tautiin 5 vuoden aikana, jonka aikana koehenkilöt ottivat interferonibeetaa kuuden kuukauden kuluttua BCG:n tai lumelääkkeen jälkeen.

Tutkijat pitävät adjuvanttilähestymistavan oikea-aikaista laajentamista RIS-potilaisiin, ottaen huomioon myös viimeaikaiset saavutukset mittareissa, jotka soveltuvat tämän tilan analysointiin: neurokuvantaminen on viime aikoina mahdollistanut RIS:n karakterisoinnin parantamisen (mukaan lukien sellaisten henkilöiden tunnistaminen, joilla on korkeampi etenemisriski MS-tautiin ja paljastaa aivokuoren leesiot ja aksonivauriot RIS-aivoissa; immuuni-aineenvaihduntaprofilointi tarjoaa monimutkaisen korrelaation immunometabolisten solumuuttujien välillä, mikä näyttää erityisen sopivalta analysoimaan hermotulehduksen prekliinistä vaihetta ja tutkimaan lähestymistapaa, jonka taustalla olevat toimintamekanismit säilyvät suurelta osin ei tunneta rohkaisevista kliinisistä tuloksista huolimatta.

1.3 Tieteelliset perusteet ja päätavoitteet

BCG-rokote osoitti edullisia vaikutuksia taudin aktiivisuuteen ja mahdollisesti kudosvaurioihin relapsoivassa-remitoivassa MS-taudissa ja kliinisesti eristetyssä oireyhtymässä. Tutkijat ehdottavat nyt, että arvioidaan, onko BCG-rokotteella suotuisia biologisia vaikutuksia RIS-potilailla ja miten.

Tällä hetkellä on epäselvää, johtuuko BCG:n hermoja suojaava/neurokorjauspotentiaali sen kyvystä vähentää keskushermoston (CNS) tulehdusta vai riippuuko se lisämekanismeista. Erityisesti Parkinsonin taudin malleissa on raportoitu hermosolujen suojausta BCG-rokotuksen jälkeen, mikä viittaa hermoja suojaavaan rokoteparadigmaan, jossa yleinen (ei-itsereaktiivinen) immuunistimulaatio periferiassa voi rajoittaa mahdollisesti haitallisia mikrogliavasteita hermosolujen loukkaukselle. Vastaavasti yhtenevät todisteet viittaavat BCG:n rooliin tuumorinekroositekijän (TNF) indusoijana toisessa immuunivälitteisessä sairaudessa, tyypin I diabeteksessa: TNF-reseptori 2 voi välittää ainakin osittain BCG:n hyödyllisiä vaikutuksia hermotulehdukseen ja tyyppiin. 1 diabetesta edistämällä autoreaktiivisten T-solujen apoptoosia, torjumalla T-solusäätelyn puutetta ja viimeisenä, mutta ei vähäisimpänä, edistämällä kudosten korjausta.

Aksonivaurioon viittaavia aineenvaihduntahäiriöitä raportoitiin huomattavalla osalla RIS-potilaista, ja fronto-temporaalisten lohkojen aivokuoren leesiot liittyivät multippeliskleroosin (MS) evoluution ennustajiin, kuten selkäytimeen, oligoklonaalisten juovien esiintyminen aivo-selkäydinnesteessä ja ajoissa leviäminen aivojen MRI:ssä. Tutkijat pyrkivät varmistamaan BCG-rokotuksen mahdolliset hyödylliset vaikutukset RIS-potilailla, arvioimaan makroskooppisen aivovaurion MRI-mittareita sekä hienovaraisia ​​kudosvaurioita, jotka on arvioitu sekä tavanomaisilla että ei-tavanomaisilla MRI-tekniikoilla. Immunologisella puolella tutkijat arvioivat RIS-ihmisten immuuni-aineenvaihdunnan tilaa sekä heidän sääteleviä T-solupotentiaaliaan: useiden parametrien analyysi tarjoaa metaimmunologisen profiloinnin, jonka on äskettäin osoitettu heikentyneen MS-taudissa. Tällä pyritään luomaan seurantajärjestelmä, jonka avulla RIS-henkilöitä voidaan seurata ajan kuluessa, ennen ja jälkeen BCG-rokotteen.

Edellä mainittujen tavoitteiden saavuttamiseksi tutkijat ehdottavat 3 vuoden pitkittäistutkimusprojektia, jota pidetään asianmukaisena ottaen huomioon RIS-tilan suhteellinen harvinaisuus sekä riittävän seurannan tarve informatiivisten tulosmittausten saamiseksi (katso menetelmät).

Yllä olevat saavutukset synnyttäneet ryhmät ovat tämän hankkeen yhteistyökumppaneita, mikä takaa kokemuksen ja pätevyyden ehdotetun tutkimuksen toteuttamiseen.