Vacuna del bacilo Calmette-Guérin (BCG) en el síndrome radiológicamente aislado (RIS)

La esclerosis múltiple (EM) ha experimentado un importante avance terapéutico en la última década. A pesar de esto, la seguridad, la calidad de vida y el sobretratamiento siguen siendo elementos de gran preocupación para los sujetos. Las terapias seguras y manejables que se pueden utilizar desde el inicio (biológico) de la enfermedad, sin riesgo de sobretratamiento, son importantes necesidades no satisfechas en la EM.

Tras el extraordinario progreso en el tratamiento de la esclerosis múltiple (EM) recurrente-remitente (RR), quedan dos importantes necesidades insatisfechas que la investigación traslacional en este campo debe abordar: la EM progresiva y el "sueño" de un mundo libre de EM. En cuanto a esto último, los investigadores pueden esperar hacer realidad el sueño al comprender la etiología de la enfermedad y, por lo tanto, diseñar curas definitivas. Desafortunadamente, esta perspectiva no está a la mano, ni se puede dar por sentado que los objetivos etiológicos, una vez descubiertos, serán fácilmente tratables.

Una perspectiva más realista y pragmática puede ser la prevención del inicio clínico de la enfermedad, un campo de investigación que promete volverse cada vez más importante a medida que la integración de datos genéticos con endofenotipos, imágenes por resonancia magnética y otros biomarcadores mejora la capacidad de predecir el desarrollo de la enfermedad en circunstancias clínicas.

Los datos epidemiológicos que respaldan la administración de suplementos de vitamina D y la prevención del tabaquismo son enfoques candidatos para la prevención primaria y secundaria de la enfermedad. Entre otras intervenciones que pueden tener características compatibles con las de un tratamiento preventivo, la vacuna Bacille Calmette-Guerin (BCG) ha sido probada con resultados alentadores en la EM temprana y el síndrome clínicamente aislado (CIS). El conocimiento de que las terapias modificadoras de la enfermedad funcionan mejor cuando se usan en las primeras etapas del proceso de desmielinización plantea la pregunta de si probar este enfoque, que es seguro, económico y práctico, en personas con síndrome radiológicamente aislado (RIS).

El síndrome radiológicamente aislado es una entidad nueva, que se diagnostica cuando el hallazgo inesperado de diseminación espacial cerebral de lesiones focales de sustancia blanca (WM) en imágenes de resonancia magnética (MRI) es altamente sugestivo de EM en sujetos sin síntomas de EM y con exámenes neurológicos normales. Aproximadamente un tercio y dos tercios de los individuos experimentan un inicio clínico y/o una progresión radiológica, respectivamente, durante un seguimiento medio de cinco años. Sin embargo, se han identificado predictores (sexo masculino, edad < 37 años, afectación de la médula espinal) de mayor riesgo de progresión y se ha descrito la conversión a síndromes clínicamente aislados (CIS) en el 84% de los individuos con RIS con lesiones de la médula espinal durante una mediana de tiempo de 1,6. años a partir de la fecha de la primera resonancia magnética; Recientemente se ha demostrado que los mismos predictores preceden la evolución hacia la EM progresiva primaria. Si tratar o no esta condición sigue siendo actualmente un enigma clínico.

La vacuna Bacille Calmette-Guérin (BCG) puede tener estas características ya que resultó beneficiosa en la EM temprana y los primeros episodios de desmielinización. Al ser seguro, barato y práctico, los investigadores proponen explorar su uso para prevenir la progresión del proceso desmielinizante en el síndrome radiológicamente aislado.

Un enfoque como la vacuna BCG parece apropiado como enfoque inmunomodulador de primera línea para las personas con RIS. Este proyecto se propone en el contexto de la actividad del Centro de Terapias Neurológicas Experimentales (CENTROS - un proyecto especial de la Fondazione Italiana Sclerosi Multipla - FISM). CENTERS está especialmente dedicado a ensayos de fase II de esta naturaleza (estudios independientes de readaptación, que solo pueden ser financiados por instituciones sin fines de lucro).

1.2 Resultados preliminares

Evidencias experimentales y epidemiológicas sugirieron beneficio de la exposición a productos microbianos (en ausencia de infección, como es el caso de las vacunas) en la autoinmunidad, incluida la EM. En un estudio piloto, la vacuna BCG fue segura y eficaz para reducir la actividad de la enfermedad en la resonancia magnética y el riesgo de desarrollar lesiones persistentes hipointensas en T1 ("agujeros negros" -BH- expresión de daño tisular) en sujetos con EM. Un ensayo controlado con placebo en personas con síndrome clínicamente aislado apoyó los hallazgos del estudio piloto. Los investigadores observaron beneficios en la actividad de la enfermedad en la resonancia magnética, desarrollo reducido de BH, beneficios en la conversión a EM clínicamente definida durante 5 años, durante los cuales los sujetos tomaron interferón beta a partir de los seis meses después de BCG o placebo.

Los investigadores consideran oportuna una extensión del enfoque adyuvante a los sujetos con RIS, considerando también los logros recientes en 'métricas' adecuadas para analizar esta condición: la neuroimagen ha permitido recientemente mejorar la caracterización de RIS (incluida la identificación de individuos con mayor riesgo de progresión a la EM; y para revelar lesiones corticales y daño axonal en el cerebro RIS; el perfil inmunometabólico proporciona una correlación compleja entre las variables celulares inmunometabólicas, que parece especialmente apto para analizar la fase preclínica de la neuroinflamación y estudiar un enfoque cuyos mecanismos de acción subyacentes permanecen en gran medida desconocido, a pesar de los resultados clínicos alentadores.

1.3 Justificación científica y objetivos principales

La vacuna BCG mostró efectos beneficiosos sobre la actividad de la enfermedad y posiblemente sobre el daño tisular en la EM remitente-recurrente y el síndrome clínicamente aislado. Los investigadores ahora proponen evaluar si la vacuna BCG ejerce efectos biológicos favorables en personas con RIS y cómo lo hace.

En la actualidad no está claro si el potencial neuroprotector/neurorreparador de BCG es consecuencia de su capacidad para reducir la inflamación del sistema nervioso central (SNC) o depende de mecanismos adicionales y específicos. En particular, la neuroprotección después de la vacunación con BCG se informó en modelos de enfermedad de Parkinson, lo que sugiere un paradigma de vacuna neuroprotectora en el que la estimulación inmunitaria general (no autorreactiva) en la periferia puede limitar las respuestas microgliales potencialmente perjudiciales a un insulto neuronal. En consecuencia, las evidencias convergentes sugieren un papel de BCG, como inductor del factor de necrosis tumoral (TNF), en otra enfermedad inmunomediada, la diabetes tipo I: el receptor 2 de TNF puede mediar, al menos en parte, los efectos beneficiosos de BCG en la neuroinflamación y el tipo 1 al favorecer la apoptosis de las células T autorreactivas, contrarrestando el déficit regulador de las células T y, por último, pero no menos importante, fomentando la reparación de los tejidos.

Se informaron anomalías metabólicas sugestivas de daño axonal en una proporción sustancial de sujetos con RIS y las lesiones corticales de los lóbulos frontotemporales se asociaron con predictores de evolución a esclerosis múltiple (EM), como compromiso de la médula espinal, presencia de bandas oligoclonales en el líquido cefalorraquídeo y diseminación en el tiempo en la resonancia magnética cerebral. El objetivo de los investigadores es verificar los posibles efectos beneficiosos de la vacuna BCG en personas con RIS, evaluando las métricas de resonancia magnética del daño cerebral macroscópico, así como el daño tisular sutil evaluado mediante técnicas de resonancia magnética convencionales y no convencionales. En el aspecto inmunológico, los investigadores evaluarán el estado inmunometabólico de las personas con RIS, así como su potencial de células T reguladoras: un análisis de múltiples parámetros proporcionará un perfil metainmunológico que recientemente se ha demostrado que está alterado en la EM. Esto tendrá como objetivo crear un esquema de seguimiento que permita monitorear a las personas RIS a lo largo del tiempo, antes y después de la vacuna BCG.

Para alcanzar los propósitos anteriores, los investigadores proponen un proyecto de estudio longitudinal de 3 años, considerado apropiado teniendo en cuenta la rareza relativa de la condición RIS, así como la necesidad de un seguimiento adecuado para obtener medidas de resultado informativas (ver métodos).

Los grupos que engendraron los logros anteriores son colaboradores de este proyecto, lo que garantiza la experiencia y competencia para llevar a cabo la investigación propuesta.