Bacille Calmette-Guérin (BCG)-Impfstoff beim radiologisch isolierten Syndrom (RIS)

Multiple Sklerose (MS) erlebte im letzten Jahrzehnt relevante therapeutische Fortschritte. Ungeachtet dessen bleiben Sicherheit, Lebensqualität und Überbehandlung Elemente, die den Probanden große Sorgen bereiten. Sichere und handhabbare Therapien, die seit dem (biologischen) Ausbruch der Krankheit angewendet werden können, ohne das Risiko einer Überbehandlung, sind ein wichtiger unerfüllter Bedarf bei MS.

Nach den außergewöhnlichen Fortschritten in der Behandlung von schubförmiger (RR) Multipler Sklerose (MS) müssen zwei große unerfüllte Bedürfnisse von der translationalen Forschung auf diesem Gebiet angegangen werden: progressive MS und der "Traum" einer Welt frei von MS. Was letzteres betrifft, können die Forscher hoffen, den Traum wahr werden zu lassen, indem sie die Ätiologie der Krankheit verstehen und somit endgültige Heilmittel entwickeln. Leider ist diese Perspektive weder gegeben, noch kann davon ausgegangen werden, dass die ätiologischen Angriffspunkte, wenn sie einmal entdeckt sind, ohne Weiteres behandelbar sind.

Eine realistischere und pragmatischere Perspektive könnte die Verhinderung des klinischen Ausbruchs der Krankheit sein, ein Forschungsgebiet, das zunehmend an Bedeutung zu gewinnen verspricht, da die Integration genetischer Daten mit Endophänotypen, Magnetresonanztomographie und anderen Biomarkern die Fähigkeit verbessert, die Entwicklung vorherzusagen die Krankheit unter klinischen Umständen.

Epidemiologische Daten, die eine Vitamin-D-Supplementierung und das Vermeiden des Rauchens unterstützen, sind mögliche Ansätze für die Primär- und Sekundärprävention der Krankheit. Neben anderen Interventionen, die Eigenschaften aufweisen können, die mit denen einer vorbeugenden Behandlung kompatibel sind, wurde der Bacille Calmette-Guerin (BCG)-Impfstoff mit ermutigenden Ergebnissen bei MS im Frühstadium und klinisch isoliertem Syndrom (CIS) getestet. Das Wissen, dass krankheitsmodifizierende Therapien am besten wirken, wenn sie früh im Demyelinisierungsprozess eingesetzt werden, wirft die Frage auf, ob dieser Ansatz – der sicher, billig und praktisch ist – bei Personen mit radiologisch isoliertem Syndrom (RIS) versucht werden sollte.

Das radiologisch isolierte Syndrom ist eine neue Entität, die diagnostiziert wird, wenn der unerwartete Magnetresonanztomographie (MRT)-Befund einer räumlichen Ausbreitung von fokalen Läsionen der weißen Substanz (WM) im Gehirn bei Patienten ohne MS-Symptome und mit normalen neurologischen Untersuchungen auftritt. Etwa ein Drittel bzw. zwei Drittel der Personen erleben einen klinischen Beginn und/oder eine radiologische Progression über eine durchschnittliche Nachbeobachtungszeit von fünf Jahren. Es wurden jedoch Prädiktoren (männliches Geschlecht, Alter < 37, Rückenmarksbeteiligung) für ein höheres Progressionsrisiko identifiziert und eine Konversion zu klinisch isolierten Syndromen (CIS) wurde bei 84 % der RIS-Personen mit Rückenmarksläsionen über einen medianen Zeitraum von 1,6 beschrieben Jahre ab dem Datum der ersten MRT; Es wurde kürzlich gezeigt, dass die gleichen Prädiktoren der Entwicklung zur primär progredienten MS vorausgehen. Ob dieser Zustand behandelt werden soll oder nicht, bleibt derzeit ein klinisches Rätsel.

Der Impfstoff Bacille Calmette-Guérin (BCG) kann diese Eigenschaften aufweisen, da er bei MS im Frühstadium und ersten demyelinisierenden Episoden von Vorteil war. Da es sicher, billig und handlich ist, schlagen die Forscher vor, seine Verwendung zu untersuchen, um das Fortschreiten des Demyelinisierungsprozesses beim radiologisch isolierten Syndrom zu verhindern.

Ein Ansatz wie der BCG-Impfstoff scheint als immunmodulatorischer Ansatz an vorderster Front für RIS-Patienten geeignet zu sein. Dieses Projekt wird im Rahmen der Tätigkeit des Zentrums für experimentelle neurologische Therapien (ZENTREN - ein spezielles Projekt der Fondazione Italiana Sclerosi Multipla - FISM) vorgeschlagen. CENTERS widmet sich insbesondere Phase-II-Studien dieser Art (unabhängige, umfunktionierte Studien, die nur von gemeinnützigen Institutionen finanziert werden dürfen).

1.2 Vorläufige Ergebnisse

Experimentelle und epidemiologische Beweise deuteten auf einen Nutzen der Exposition gegenüber mikrobiellen Produkten (ohne Infektion, wie im Fall von Impfungen) bei Autoimmunität, einschließlich MS, hin. In einer Pilotstudie war der BCG-Impfstoff sicher und wirksam bei der Reduzierung der Krankheitsaktivität im MRT und des Risikos der Entwicklung anhaltender T1-hypopointenser Läsionen („Schwarze Löcher“ -BH-Expression von Gewebeschäden) bei Patienten mit MS. Eine placebokontrollierte Studie bei Menschen mit klinisch isoliertem Syndrom unterstützte die Ergebnisse der Pilotstudie. Die Forscher beobachteten einen Nutzen bei der Krankheitsaktivität im MRT, eine verringerte Entwicklung von BH, einen Nutzen bei der Umwandlung in eine klinisch gesicherte MS über 5 Jahre, in denen die Probanden ab sechs Monaten nach BCG oder Placebo Interferon Beta einnahmen.

Die Forscher ziehen eine Ausweitung des adjuvanten Ansatzes auf Probanden mit RIS als zeitgemäß in Betracht, auch unter Berücksichtigung der jüngsten Errungenschaften bei „Metriken“, die zur Analyse dieses Zustands geeignet sind: Neuroimaging hat es kürzlich ermöglicht, die Charakterisierung von RIS zu verbessern (einschließlich der Identifizierung von Personen mit höherem Progressionsrisiko). zu MS; und um kortikale Läsionen und axonale Schäden im RIS-Gehirn aufzudecken; immunmetabolisches Profiling liefert eine komplexe Korrelation zwischen immunmetabolischen zellulären Variablen, die besonders geeignet erscheint, um die präklinische Phase der Neuroinflammation zu analysieren und einen Ansatz zu untersuchen, dessen zugrundeliegende Wirkungsmechanismen weitgehend erhalten bleiben unbekannt, trotz ermutigender klinischer Ergebnisse.

1.3 Wissenschaftliche Begründung und Hauptziele

Der BCG-Impfstoff zeigte positive Wirkungen auf die Krankheitsaktivität und möglicherweise auf Gewebeschäden bei schubförmig remittierender MS und klinisch isoliertem Syndrom. Die Forscher schlagen nun vor zu untersuchen, ob und wie der BCG-Impfstoff günstige biologische Wirkungen bei Personen mit RIS ausübt.

Derzeit ist unklar, ob das neuroprotektive/neuroreparative Potenzial von BCG eine Folge seiner Fähigkeit ist, Entzündungen des Zentralnervensystems (ZNS) zu reduzieren, oder ob es von zusätzlichen und spezifischen Mechanismen abhängt. Insbesondere wurde in Modellen der Parkinson-Krankheit über Neuroprotektion nach BCG-Impfung berichtet, was auf ein neuroprotektives Impfparadigma hindeutet, bei dem eine allgemeine (nicht selbstreaktive) Immunstimulation in der Peripherie potenziell schädliche Mikroglia-Reaktionen auf eine neuronale Schädigung begrenzen kann. Dementsprechend deuten konvergente Beweise auf eine Rolle von BCG als Tumornekrosefaktor (TNF)-Induktor bei einer anderen immunvermittelten Erkrankung, Typ-I-Diabetes, hin: Der TNF-Rezeptor 2 kann zumindest teilweise die vorteilhaften Wirkungen von BCG bei Neuroinflammation und -typ vermitteln 1-Diabetes, indem es die Apoptose autoreaktiver T-Zellen begünstigt, dem T-Zell-Regulationsdefizit entgegenwirkt und nicht zuletzt die Gewebereparatur fördert.

Stoffwechselanomalien, die auf eine axonale Schädigung hindeuten, wurden bei einem erheblichen Anteil der RIS-Patienten berichtet, und kortikale Läsionen der Frontotemporallappen waren mit Prädiktoren für die Entwicklung zu Multipler Sklerose (MS) verbunden, wie z Verbreitung in der Zeit auf Gehirn-MRT. Die Forscher zielen darauf ab, mögliche vorteilhafte Wirkungen der BCG-Impfung bei Menschen mit RIS zu verifizieren, MRT-Messwerte für makroskopische Hirnschäden sowie subtile Gewebeschäden zu bewerten, die sowohl mit konventionellen als auch mit nicht konventionellen MRT-Techniken bewertet werden. Auf der immunologischen Seite werden die Forscher den immunmetabolischen Status von RIS-Personen sowie ihr regulatorisches T-Zell-Potenzial bewerten: Eine Analyse mehrerer Parameter wird ein metaimmunologisches Profil liefern, von dem kürzlich gezeigt wurde, dass es bei MS beeinträchtigt ist. Dies wird darauf abzielen, ein Nachsorgeprogramm zu schaffen, das es ermöglichen sollte, RIS-Personen im Laufe der Zeit vor und nach der BCG-Impfung zu überwachen.

Um die oben genannten Ziele zu erreichen, schlagen die Forscher ein 3-jähriges Längsstudienprojekt vor, das unter Berücksichtigung der relativen Seltenheit des RIS-Zustands sowie der Notwendigkeit einer angemessenen Nachsorge zur Erlangung informativer Ergebnismessungen als angemessen erachtet wird (siehe Methoden).

Die Gruppen, die die oben genannten Errungenschaften hervorgebracht haben, sind Mitarbeiter dieses Projekts und garantieren somit die Erfahrung und Kompetenz, um die vorgeschlagene Forschung fortzusetzen.