Vaccin bacille de Calmette-Guérin (BCG) dans le syndrome radiologiquement isolé (RIS)

La sclérose en plaques (SEP) a connu des progrès thérapeutiques importants au cours de la dernière décennie. Malgré cela, la sécurité, la qualité de vie et les surtraitements demeurent des éléments de forte préoccupation pour les sujets. Des thérapies sûres et gérables qui peuvent être utilisées depuis le début (biologique) de la maladie, sans risque de surtraitement, sont d'importants besoins non satisfaits dans la SEP.

Suite aux progrès extraordinaires réalisés dans le traitement de la sclérose en plaques (SEP) récurrente-rémittente (RR), deux besoins majeurs restent à combler par la recherche translationnelle dans ce domaine : la SEP progressive et le « rêve » d'un monde sans SEP. Pour ce dernier, les enquêteurs peuvent espérer concrétiser le rêve en comprenant l'étiologie de la maladie et concevoir ainsi des remèdes définitifs. Malheureusement, cette perspective n'est pas à portée de main, et on ne peut pas non plus tenir pour acquis que les cibles étiologiques, une fois découvertes, seront facilement traitables.

Une perspective plus réaliste et pragmatique peut être la prévention de l'apparition clinique de la maladie, un domaine de recherche qui promet de devenir de plus en plus important à mesure que l'intégration des données génétiques avec les endophénotypes, l'imagerie par résonance magnétique et d'autres biomarqueurs améliore la capacité de prédire le développement de la maladie dans des circonstances cliniques.

Les données épidémiologiques soutenant la supplémentation en vitamine D et l'évitement du tabagisme sont des approches candidates pour la prévention primaire et secondaire de la maladie. Parmi les autres interventions pouvant présenter des caractéristiques compatibles avec celles d'un traitement préventif, le vaccin Bacille Calmette-Guérin (BCG) a été testé avec des résultats encourageants dans la SEP précoce et le syndrome clinique isolé (SCI). Le fait de savoir que les traitements modificateurs de la maladie fonctionnent mieux lorsqu'ils sont utilisés au début du processus de démyélinisation soulève la question de savoir s'il faut essayer cette approche - qui est sûre, bon marché et pratique - chez les personnes atteintes du syndrome radiologiquement isolé (RIS).

Le syndrome radiologiquement isolé est une nouvelle entité, diagnostiquée lorsque la découverte imprévue par imagerie par résonance magnétique (IRM) d'une dissémination spatiale cérébrale de lésions focales de la substance blanche (MW) fortement évocatrices de SEP survient chez des sujets sans symptômes de SEP, et avec des examens neurologiques normaux. Environ un tiers et deux tiers des individus présentent respectivement un début clinique et/ou une progression radiologique sur un suivi moyen de cinq ans. Cependant, des facteurs prédictifs (sexe masculin, âge < 37 ans, atteinte de la moelle épinière) d'un risque plus élevé de progression ont été identifiés et une conversion en syndromes cliniquement isolés (CIS) a été décrite chez 84 % des personnes RIS présentant des lésions de la moelle épinière sur un temps médian de 1,6 ans à compter de la date de la première IRM ; il a récemment été démontré que les mêmes prédicteurs précédaient l'évolution vers la SEP progressive primaire. Traiter ou non cette condition reste actuellement une énigme clinique.

Le vaccin Bacille Calmette-Guérin (BCG) peut avoir ces caractéristiques puisqu'il s'est avéré bénéfique dans les premiers épisodes de SEP et de démyélinisation. Étant sûr, bon marché et pratique, les chercheurs proposent d'explorer son utilisation pour prévenir la progression du processus de démyélinisation dans le syndrome radiologiquement isolé.

Une approche telle que le vaccin BCG semble appropriée comme approche immunomodulatrice de première ligne pour les personnes RIS. Ce projet est proposé dans le cadre de l'activité du Centre de Thérapies Neurologiques Expérimentales (CENTRES - un projet spécial de la Fondazione Italiana Sclerosi Multipla - FISM). CENTERS est particulièrement dédié aux essais de phase II de cette nature (études indépendantes, de réorientation, qui ne peuvent être financées que par des institutions à but non lucratif).

1.2 Résultats préliminaires

Des preuves expérimentales et épidémiologiques suggèrent un bénéfice de l'exposition aux produits microbiens (en l'absence d'infection, comme c'est le cas des vaccinations) dans l'auto-immunité, y compris la SEP. Dans une étude pilote, le vaccin BCG s'est avéré sûr et efficace pour réduire l'activité de la maladie à l'IRM et le risque de développer des lésions persistantes en hyposignal T1 ("trous noirs" -BH- expression de lésions tissulaires) chez les sujets atteints de SEP. Un essai contrôlé par placebo chez des personnes atteintes du syndrome cliniquement isolé a confirmé les résultats de l'étude pilote. Les chercheurs ont observé un bénéfice sur l'activité de la maladie à l'IRM, un développement réduit de la BH, un bénéfice sur la conversion en SEP cliniquement définie sur 5 ans, au cours desquels les sujets ont pris de l'interféron bêta à partir de six mois après le BCG ou un placebo.

Les chercheurs envisagent opportunément une extension de l'approche adjuvante aux sujets atteints de RIS, compte tenu également des réalisations récentes en matière de "métriques" adaptées à l'analyse de cette condition : la neuroimagerie a récemment permis d'améliorer la caractérisation du RIS (y compris l'identification des individus à risque plus élevé de progression à la SEP ; et de révéler des lésions corticales et des dommages axonaux dans le cerveau RIS ; le profilage immuno-métabolique fournit une corrélation complexe entre les variables cellulaires immunométaboliques, qui semble particulièrement apte à analyser la phase préclinique de la neuroinflammation et à étudier une approche dont les mécanismes d'action sous-jacents restent largement inconnue, malgré des résultats cliniques encourageants.

1.3 Justification scientifique et principaux objectifs

Le vaccin BCG a montré des effets bénéfiques sur l'activité de la maladie et peut-être sur les lésions tissulaires dans la SEP récurrente-rémittente et le syndrome cliniquement isolé. Les chercheurs proposent maintenant d'évaluer si et comment le vaccin BCG exerce des effets biologiques favorables chez les personnes atteintes de RIS.

À l'heure actuelle, il n'est pas clair si le potentiel neuroprotecteur/neuroréparateur du BCG est une conséquence de sa capacité à réduire l'inflammation du système nerveux central (SNC) ou s'il dépend de mécanismes supplémentaires et spécifiques. Notamment, une neuroprotection après la vaccination par le BCG a été rapportée dans des modèles de la maladie de Parkinson, suggérant un paradigme de vaccin neuroprotecteur dans lequel une stimulation immunitaire générale (non auto-réactive) à la périphérie peut limiter les réponses microgliales potentiellement délétères à une agression neuronale. En conséquence, des preuves convergentes suggèrent un rôle du BCG, en tant qu'inducteur du facteur de nécrose tumorale (TNF), dans une autre maladie à médiation immunitaire, le diabète de type I : le récepteur 2 du TNF peut être à l'origine, au moins en partie, des effets bénéfiques du BCG dans la neuroinflammation et le type 1 diabète en favorisant l'apoptose des lymphocytes T autoréactifs, en neutralisant le déficit de régulation des lymphocytes T et enfin, mais non des moindres, en favorisant la réparation des tissus.

Des anomalies métaboliques évocatrices de lésions axonales ont été rapportées chez une proportion substantielle de sujets RIS et des lésions corticales des lobes fronto-temporaux ont été associées à des facteurs prédictifs d'évolution vers la sclérose en plaques (SEP), tels que l'atteinte de la moelle épinière, la présence de bandes oligoclonales sur le liquide céphalo-rachidien et diffusion dans le temps sur l'IRM cérébrale. Les chercheurs visent à vérifier les effets bénéfiques potentiels de la vaccination par le BCG chez les personnes atteintes du RIS, en évaluant les mesures IRM des lésions cérébrales macroscopiques, ainsi que les lésions tissulaires subtiles telles qu'évaluées par les techniques d'IRM conventionnelles et non conventionnelles. Sur le plan immunologique, les chercheurs évalueront le statut immuno-métabolique des personnes RIS ainsi que leur potentiel de lymphocytes T régulateurs : une analyse à paramètres multiples fournira un profil méta-immunologique qui s'est récemment révélé altéré dans la SEP. Celui-ci visera à créer un schéma de suivi qui devrait permettre de suivre les personnes RIS dans le temps, avant et après le vaccin BCG.

Pour atteindre les objectifs ci-dessus, les chercheurs proposent un projet d'étude longitudinale de 3 ans, jugé approprié compte tenu de la rareté relative de la condition RIS ainsi que de la nécessité d'un suivi adéquat pour obtenir des mesures de résultats informatives (voir méthodes).

Les groupes qui ont engendré les réalisations ci-dessus sont des collaborateurs de ce projet, garantissant ainsi l'expérience et la compétence pour poursuivre la recherche proposée.