Bacille Calmette-Guérin (BCG) vaccin bij radiologisch geïsoleerd syndroom (RIS)

Multiple sclerose (MS) was de afgelopen tien jaar getuige van relevante therapeutische vooruitgang. Desondanks blijven veiligheid, kwaliteit van leven en overbehandeling elementen van grote zorg voor de proefpersonen. Veilige en beheersbare therapieën die kunnen worden gebruikt vanaf het (biologische) begin van de ziekte, zonder risico op overbehandeling, zijn belangrijke onvervulde behoeften bij MS.

Na de buitengewone vooruitgang in de behandeling van relapsing-remitting (RR) multiple sclerose (MS), moeten er nog twee belangrijke onvervulde behoeften worden aangepakt door translationeel onderzoek op dit gebied: progressieve MS en de "droom" van een wereld vrij van MS. Wat dat laatste betreft, kunnen de onderzoekers hopen de droom waar te maken door de etiologie van de ziekte te begrijpen en zo definitieve genezingen te ontwerpen. Helaas is dit perspectief niet aanwezig, en het kan ook niet als vanzelfsprekend worden beschouwd dat de etiologische doelen, eenmaal ontdekt, gemakkelijk te behandelen zijn.

Een realistischer en pragmatischer perspectief zou kunnen zijn het voorkomen van het klinisch begin van de ziekte, een onderzoeksgebied dat steeds belangrijker belooft te worden naarmate de integratie van genetische gegevens met endofenotypes, magnetische resonantiebeeldvorming en andere biomarkers het vermogen verbetert om de ontwikkeling van de ziekte onder klinische omstandigheden.

Epidemiologische gegevens ter ondersteuning van vitamine D-suppletie en het vermijden van roken zijn mogelijke benaderingen voor primaire en secundaire preventie van de ziekte. Naast andere interventies die kenmerken kunnen hebben die compatibel zijn met die van een preventieve behandeling, is het Bacille Calmette-Guerin (BCG)-vaccin getest met bemoedigende resultaten bij vroege MS en klinisch geïsoleerd syndroom (CIS). De wetenschap dat ziektemodificerende therapieën het beste werken wanneer ze vroeg in het demyeliniserende proces worden gebruikt, roept de vraag op of deze benadering - die veilig, goedkoop en handig is - moet worden geprobeerd bij personen met radiologisch geïsoleerd syndroom (RIS).

Radiologisch geïsoleerd syndroom is een nieuwe entiteit, gediagnosticeerd wanneer de onverwachte magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) -bevinding van hersenruimtelijke verspreiding van focale witte stof (WM) -laesies die zeer suggestief zijn voor MS, optreedt bij personen zonder MS-symptomen en met normale neurologische onderzoeken. Ongeveer een derde en tweederde van de individuen ervaart respectievelijk klinisch begin en/of radiologische progressie gedurende een gemiddelde follow-up van vijf jaar. Er zijn echter voorspellers (mannelijk geslacht, leeftijd < 37 jaar, betrokkenheid van het ruggenmerg) van een hoger risico op progressie geïdentificeerd en conversie naar klinisch geïsoleerde syndromen (CIS) werd beschreven bij 84% van de RIS-individuen met laesies van het ruggenmerg gedurende een mediane tijd van 1,6 jaar vanaf de datum van de eerste MRI; onlangs is aangetoond dat dezelfde voorspellers voorafgaan aan de evolutie naar primair progressieve MS. Het al dan niet behandelen van deze aandoening blijft momenteel een klinisch raadsel.

Bacille Calmette-Guérin (BCG)-vaccin kan deze kenmerken hebben, aangezien het gunstig was in vroege MS en eerste demyeliniserende episodes. Omdat het veilig, goedkoop en handig is, stellen de onderzoekers voor om het gebruik ervan te onderzoeken om progressie van het demyeliniserende proces bij radiologisch geïsoleerd syndroom te voorkomen.

Een benadering zoals het BCG-vaccin lijkt geschikt als eerstelijns immunomodulerende benadering voor RIS-mensen. Dit project wordt voorgesteld in het kader van de activiteit van het Centrum voor Experimentele Neurologische Therapieën (CENTERS - een speciaal project van de Fondazione Italiana Sclerosi Multipla - FISM). CENTERS richt zich in het bijzonder op fase II-onderzoeken van deze aard (onafhankelijke studies met een nieuwe bestemming, die mogelijk alleen worden gefinancierd door instellingen zonder winstoogmerk).

1.2 Voorlopige resultaten

Experimenteel en epidemiologisch bewijs suggereerde het voordeel van blootstelling aan microbiële producten (bij afwezigheid van infectie, zoals het geval is bij vaccinaties) bij auto-immuniteit, waaronder MS. In een pilootstudie was het BCG-vaccin veilig en effectief in het verminderen van de ziekteactiviteit bij MRI, en het risico op het ontwikkelen van aanhoudende T1-hypointense laesies ('zwarte gaten' -BH- uitdrukking van weefselbeschadiging) bij proefpersonen met MS. Een placebogecontroleerde studie bij mensen met een klinisch geïsoleerd syndroom ondersteunde de bevindingen van de pilootstudie. De onderzoekers observeerden voordeel op ziekteactiviteit bij MRI, verminderde ontwikkeling van BH, voordeel op conversie naar klinisch definitieve MS gedurende 5 jaar, gedurende welke de proefpersonen interferon bèta namen vanaf zes maanden na BCG of placebo.

De onderzoekers overwegen een tijdige uitbreiding van de adjuvante benadering van proefpersonen met RIS, waarbij ook rekening wordt gehouden met recente prestaties op het gebied van 'statistieken' die geschikt zijn om deze aandoening te analyseren: neuroimaging heeft onlangs de karakterisering van RIS verbeterd (inclusief de identificatie van personen met een hoger risico op progressie voor MS; en om corticale laesies en axonale schade in RIS-hersenen aan het licht te brengen; immuun-metabolische profilering biedt een complexe correlatie tussen immunometabole cellulaire variabelen, die vooral geschikt lijkt om de preklinische fase van neuro-inflammatie te analyseren en een benadering te bestuderen waarvan de onderliggende werkingsmechanismen grotendeels behouden blijven onbekend, ondanks bemoedigende klinische resultaten.

1.3 Wetenschappelijke onderbouwing en hoofddoelen

Het BCG-vaccin vertoonde gunstige effecten op de ziekteactiviteit en mogelijk op weefselbeschadiging bij relapsing-remitting MS en klinisch geïsoleerd syndroom. De onderzoekers stellen nu voor om te evalueren of en hoe het BCG-vaccin gunstige biologische effecten uitoefent bij personen met RIS.

Op dit moment is het onduidelijk of het neuroprotectieve/neuroherstelpotentieel van BCG een gevolg is van zijn vermogen om ontsteking van het centrale zenuwstelsel (CZS) te verminderen of dat het afhangt van aanvullende en specifieke mechanismen. Met name werd neuroprotectie na BCG-vaccinatie gerapporteerd in modellen van de ziekte van Parkinson, wat een neuroprotectief vaccinparadigma suggereert waarin algemene (niet-zelfreactieve) immuunstimulatie in de periferie potentieel schadelijke microgliale reacties op een neuronale beschadiging kan beperken. Dienovereenkomstig suggereren convergente bewijzen een rol van BCG, als tumornecrosefactor (TNF)-inducer, bij een andere immuungemedieerde ziekte, diabetes type I: TNF-receptor 2 kan, althans gedeeltelijk, gunstige effecten van BCG op neuro-inflammatie en type mediteren. 1-diabetes door apoptose van autoreactieve T-cellen te bevorderen, T-celreguleringsdeficiëntie tegen te gaan en, last but not least, weefselherstel te bevorderen.

Bij een aanzienlijk deel van de RIS-proefpersonen werden metabole afwijkingen gemeld die wijzen op axonale schade, en corticale laesies van frontotemporale kwabben werden in verband gebracht met voorspellers van evolutie naar multiple sclerose (MS), zoals betrokkenheid van het ruggenmerg, aanwezigheid van oligoklonale banden op cerebrospinale vloeistof en verspreiding in de tijd op hersen-MRI. De onderzoekers streven naar het verifiëren van mogelijke gunstige effecten van BCG-vaccinatie bij mensen met RIS, het evalueren van MRI-statistieken van macroscopische hersenbeschadiging, evenals subtiele weefselschade zoals beoordeeld door zowel conventionele als niet-conventionele MRI-technieken. Aan de immunologische kant zullen de onderzoekers de immuun-metabolische status van RIS-mensen beoordelen, evenals hun regulatoire T-celpotentieel: een analyse van meerdere parameters zal een meta-immunologische profilering opleveren waarvan onlangs is aangetoond dat deze is aangetast bij MS. Dit zal gericht zijn op het creëren van een follow-upschema dat het mogelijk zou moeten maken om RIS-mensen in de loop van de tijd te volgen, voor en na het BCG-vaccin.

Om bovenstaande doelen te bereiken, stellen de onderzoekers een 3 jaar durend longitudinaal studieproject voor, dat passend wordt geacht rekening houdend met de relatieve zeldzaamheid van RIS-aandoening en de behoefte aan een adequate follow-up om informatieve uitkomstmaten te verkrijgen (zie methoden).

De groepen die tot de bovenstaande resultaten hebben geleid, zijn medewerkers van dit project, waardoor de ervaring en competentie worden gegarandeerd om het voorgestelde onderzoek voort te zetten.